オートファジー機構を介したTDP-43の生理機能及び毒性発揮機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07364
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: TDP-43 / FUS / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP=43 / 前頭側頭葉型変性症 / 神経変性疾患 / オートファジー

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症患者の運動ニューロンや前頭側頭葉変性症の神経細胞では、TDP-43あるいはFUSの蓄積が認められているが、TDP-43、FUSがどのような機序で神経毒性を発揮するか明らかではなかった。本研究では、TDP-43がUlk1 mRNAと相互作用して、オートファジーを制御するとともに、ULK1がTDP-43の神経毒性に関与することを見出し、TDP-43による毒性発揮機序の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脊髄前角の運動ニューロンが変性脱落することにより、重篤な筋萎縮を引き起こす神経難病である筋萎縮性側索硬化症において、どのような機序で運動乳論が神経変性を起こすのか不明であった。本研究ではタンパク質の品質管理に重要な機構であるオートファジーが、TDP-43の神経毒性に関与することを明らかにした。この結果はこれまで根本治療薬のなかった筋萎縮性側索硬化症に、新たな治療標的を提供するものである。

研究成果

• [国際共同研究] Cardiff University(英国)
• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University Munich(ドイツ)
• [国際共同研究] Cardiff University(英国)
• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University Munich(ドイツ)
• [国際共同研究] Cardiff University(英国)
• [国際共同研究] University of Nevada(米国)
• [雑誌論文] Long non-coding RNA NEAT1_1 ameliorates TDP-43 toxicity in in vivo models of TDP-43 proteinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa Koji、Kukharsky Michail S.、Park Sei-Kyoung、Park Sangeun、Watanabe Naruaki、Iwatsubo Takeshi、Hashimoto Tadafumi、Liebman Susan W.、Shelkovnikova Tatyana A.
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 1 号: 11 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/15476286.2020.1860580
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Collagenous Alzheimer amyloid plaque component impacts on the compaction of amyloid-β plaques (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Tadafumi、Fujii Daisuke、Naka Yasushi、Kashiwagi-Hakozaki Mayu、Matsuo Yuko、Matsuura Yusuke、Wakabayashi Tomoko、Iwatsubo Takeshi
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 212-212
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01075-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral and electrophysiological evidence for a neuroprotective role of aquaporin-4 in the 5xFAD transgenic mice model (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ikegawa N, Yoshida K, Muramatsu K, Hattori S, Kawai K, Murakami M, Tanaka T, Goda W, Goto Zm, Yamamoto T, Hashimoto T, Yamada K, Shibata T, Misawa H, Mimura M, Tanaka KF, Miyakawa T, Iwatsubo T, Hata J, Niikura T, Yasui M
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 67-67
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00936-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Wakabayashi, Kazuki Yamaguchi, Kentaro Matsui, Toshiharu Sano, Tetsuya Kubota, Tadafumi Hashimoto, Ayako Mano, Kaoru Yamada, Yuko Matsuo, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 14 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s13024-019-0315-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the unique in vitro effects of unsaturated fatty acids on the formation of amyloid beta fibrils (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Eto, Tadafumi Hashimoto, Takao Shimizu, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 7 ページ: e0219465-e0219465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0219465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcium-responsive transactivator (CREST) toxicity is rescued by loss of PBP1/ATXN2 function in a novel yeast proteinopathy model and in transgenic flies (2019)
  • 著者名/発表者名: Sangeun Park, Sei-Kyoung Park, Naruaki Watanabe, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo, Tatyana A. Shelkovnikova, Susan W Liebman
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 15 号: 8 ページ: 1-26
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008308
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of collagen XXV and its putative receptors PTP s/d in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Munezane, Hiroaki Oizumi, Tomoko Wakabayashi, Shu Nishio, Tomoko Hirasawa, Takashi Sato, Akihiro Harada, Tomoyuki Yoshida, Takahiro Eguchi, Yuji Yamanashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 13 ページ: 4362-4376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion shifts the equilibrium of amyloid β oligomers to aggregation-prone species with higher molecular weight (2019)
  • 著者名/発表者名: Bannai Taro、Mano Tatsuo、Chen Xigui、Ohtomo Gaku、Ohtomo Ryo、Tsuchida Takeyuki、Koshi-Mano Kagari、Hashimoto Tadafumi、Okazawa Hitoshi、Iwatsubo Takeshi、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2827-2827
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39494-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Self-assembly of FUS through its low-complexity domain contributes to neurodegeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisei Matsumoto, Koji Matsukawa, Naruaki Watanabe, Yuya Kishino, Hayato Kunugi, Ryoko Ihara, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1353-1365
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patterns and severity of vascular amyloid in Alzheimer’s disease associated with duplications and missense mutations in APP gene, Down syndrome and sporadic Alzheimer’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Mann David M. A.、Davidson Yvonne S.、Robinson Andrew C.、Allen Nancy、Hashimoto Tadafumi、Richardson Anna、Jones Matthew、Snowden Julie S.、Pendleton Neil、Potier Marie-Claude、Laquerri?re Annie、Prasher Vee、Iwatsubo Takeshi、Strydom Andre
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 136 号: 4 ページ: 569-587
  • DOI: 10.1007/s00401-018-1866-3
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Soluble high-molecular weight oligomers of amyloid-beta peptide derived from the brains of APP transgenic mice induce cerebral amyloid-beta deposits (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Kashiwagi-Hakozaki Mayu, Tomoya Tajiri, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2019
  • 国際学会
• [学会発表] Role of arginine methylation in the intercellular transmission of FUS (2019)
  • 著者名/発表者名: Naruaki Watanabe, Koji Matsukawa, Mark Suarez-Calvet, Dorothee Dormann, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2019
  • 国際学会
• [学会発表] 脳内でβ―アミロイド蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマーの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 箱崎眞結、仲泰史、深山正久、牛久哲男、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] ヒト型とマウス型apolipoprotein EがAβの凝集及び蓄積に与える影響の相違 (2019)
  • 著者名/発表者名: 粉川明日香、大野裕太郎、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] FUS induces neurodegeneration through its low-complexity domain in the drosophila retina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Taisei Matsumoto, Yuya Kishino, Koji Matsukawa, Naruaki Watanabe, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2018
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of the seed Abeta oligomers in the brains of APP transgenic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Yasushi Naka, Tomohiko Tajiri, Masashi Fukayama, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト型とマウス型apolipoprotein EがAbeta脳内dynamicsに与える影響の相違 (2018)
  • 著者名/発表者名: 粉川明日香、大野裕太郎、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会
• [学会発表] アミロイド斑蓄積のseedとして働く可溶性Abetaオリゴマーの同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箱崎眞結、仲泰史、田尻智也、深山正久、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会
• [学会発表] FUSの細胞間伝播機序に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊成晃、松川浩二、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会