紀伊ALS/PDCにおける新規血液バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 18K07368
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 小久保 康昌 三重大学, 地域イノベーション学研究科, 招へい教授 (60263000)
• 研究分担者: 森本 悟 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (00816952) ; 葛原 茂樹 鈴鹿医療科学大学, 看護学部, 教授 (70111383)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / パーキンソン認知症複合 / 血液バイオマーカー / SIMOA / PET / タウ / アミロイドβ / PET タウ / パーキンソン症候群 / 認知症 / Immunomagnetic Reduction / ALS / PDC / プロテイノパチー

研究成果の概要

本研究では、紀伊ALS/PDCの生前診断に有用で簡便な血液バイオマーカーの開発を目指し、高感度ELIZA法 SIMOA(Single Molecular Assay)を用いた検討を行った。タウPET解析を行った3名を含めた11名の患者について検体を収集し解析を行った。この中で、SIMOAとタウPET解析をともに施行した剖検例を得たため、脳内病理と画像および血液バイオマーカーとの比較解析を行った。結果は、タウPETはPDC病理とよく合致したが、SIMOAはAD変化を示しPDC病理とは一致しなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

紀伊ALS/PDCでは、脳内にタウ、α-synuclein 、TDP-43蛋白が多重蓄積するため、血液中でこれらの蛋白質を検出できれば、臨床研究に向けた生前診断法の確立に結びつけることができる。本研究からは、SIMOAによる血中微量蛋白質の検出結果は、タウPET画像解析結果および脳内病理とは一致しなかった。具体的には、脳内にはないAβが血中で検出された。ALS/PDCでは、脳内病理と血中蛋白質で乖離があるのか、あるいは脳内蛋白質のクリアランスが亢進してAβが蓄積しにくいメカニズムがあるのかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Questioning the cycad theory of Kii ALS/PDC causation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kokubo, Satoru Morimoto, and Mari Yoshida
  • 雑誌名: Nature review neurology 巻: 20 ページ: 194-194
  • DOI: 10.1038/s41582-024-00936-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau Filaments from Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia (ALS/PDC) adopt the CTE Fold. (2023)
  • 著者名/発表者名: Chao Qi, Bert M Verheijen, Yasumasa Kokubo, Yang Shi, Stephan Tetter, Alexey G. Murzin, Asa Nakahara, Satoru Morimoto, Marc Vermulst, Ryogen Sasaki, Eleonora Aronica, Yoshifumi Hirokawa, Kiyomitsu Oyanagi, Akiyoshi Kakita, Benjamin Ryskeldi-Falcon, Mari Yoshida, Masato Hasegawa, Sjors H W Scheres, Michel Goedert.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 120 号: 51
  • DOI: 10.1073/pnas.2306767120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 紀伊 ALS (2023)
  • 著者名/発表者名: 小久保康昌
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 41 ページ: 322-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis / Parkinsonism-Dementia Complex (ALS/PDC) in the Kii peninsula of Japan. -As a tauopathy - (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kokubo
  • 雑誌名: Guam Medical Journal 巻: 3 ページ: 60-63
• [雑誌論文] Protein profiling of extracellular vesicles from iPSC-derived astrocytes of patients with ALS/PDC in Kii peninsula (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroya、Ueda Koji、Morimoto Satoru、Ishikawa Mitsuru、Leventoux Nicolas、Sasaki Ryogen、Hirokawa Yoshifumi、Kokubo Yasumasa、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: 44 号: 12 ページ: 4511-4516
  • DOI: 10.1007/s10072-023-07000-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] APOE alleles with tau and A pathology in patients with amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex in Kii peninsula (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryogen Sasaki, Satoru Morimoto, Fumiko Ozawa, Hideyuki Okano, Mari Yoshida, Hiroyuki Ishiura, Shoji Tsuji, Shigeki Kuzuhara, and Yasumasa Kokubo
  • 雑誌名: Neurology 巻: 99 号: 22
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000201156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An immigrant family with Kii amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex (2021)
  • 著者名/発表者名: Kokubo Y, Morimoto S, Sasaki R, Hasegawa M, Ishiura H, Tsuji S, Yoshida M, Yamazoe N, Miyazaki M, Kuzuhara S.
  • 雑誌名: Neurol Sci. 巻: 43(2) 号: 2 ページ: 1423-1425
  • DOI: 10.1007/s10072-021-05737-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Extensive-stage Small-cell Lung Cancer Case With Preexisting Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Successfully Treated With an Immune Checkpoint Inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Sakaguchi, Yasumasa Kokubo, Kazuki Furuhashi, YukiNakamura, Yuta Suzuki, Kentaro Ito, Kentaro Fujiwara, Yoichi Nishii, Osamu Taguchi, Osamu Hataji
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: - 号: 3 ページ: e273-e275
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2021.09.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 紀伊半島に多発するALSとALS-parkinsonism dementia complex (2021)
  • 著者名/発表者名: 小久保康昌
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 95 ページ: 489495-489495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain transcriptome analysis links deficiencies of stress-responsive proteins to the pathomechanism of Kii ALS/PDC (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoru Morimoto, Mitsuru Ishikawa, Hirotaka Watanabe, Miho Isoda, Masaki Takao, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Yoshifumi Hirokawa, Shigeki Kuzuhara, Hideyuki Okano, Yasumasa Kokubo
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 9 号: 5 ページ: 423-423
  • DOI: 10.3390/antiox9050423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of mutant ubiquitin and proteostasis impairment in Kii amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex brains (2020)
  • 著者名/発表者名: Bert M. Verheijen, Satoru Morimoto, Ryogen Sasaki, Kiyomitsu Oyanagi, Yasumasa Kokubo, Shigeki Kuzuhara, Fred W. van Leeuwen
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 79 号: 8 ページ: 902-907
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 増大特集 ALS2019 紀伊ALS/PDCの現状2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小久保康昌
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 71 号: 11 ページ: 1236-1244
  • DOI: 10.11477/mf.1416201433
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis / Parkinsonism-Dementia Complex (ALS/PDC) of Guam, West New Guinea, and the Kii peninsula of Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kokubo Yasumasa
  • 雑誌名: Guam Medical Journal 巻: 1 ページ: 69-73
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tau imaging detects distinctive distribution of tau pathology in ALS/PDC on the Kii Peninsula (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinotoh Hitoshi、Shimada Hitoshi、Kokubo Yasumasa、Tagai Kenji、Niwa Fumitoshi、Kitamura Soichiro、Endo Hironobu、Ono Maiko、Kimura Yasuyuki、Hirano Shigeki、Mimuro Maya、Ichise Masanori、Sahara Naruhiko、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 号: 2
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000006736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrative Stress and Tau Accumulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex (ALS/PDC) in the Kii Peninsula, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Hata Yukiko、Ma Ning、Yoneda Misao、Morimoto Satoru、Okano Hideyuki、Murayama Shigeo、Kawanishi Shosuke、Kuzuhara Shigeki、Kokubo Yasumasa
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 11 ページ: 751-751
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optineurin pathology in the spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex patients in Kii Peninsula, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Satoru、Hatsuta Hiroyuki、Motoyama Rie、Kokubo Yasumasa、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Kuzuhara Shigeki、Murayama Shigeo
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: 28 号: 3 ページ: 422-426
  • DOI: 10.1111/bpa.12558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unusual tau pathology of the cerebellum in patients with amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex from the kii peninsula, Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Hatsuta H, Kokubo Y, Nakano Y, Hasegawa M, Yoneda M, Hirokawa Y, Kuzuhara S, Shiraishi T, Murayama S.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: - 号: 2 ページ: 287-291
  • DOI: 10.1111/bpa.12500
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Doctor's current practice and perspectives on delivering diagnosis in amyotrophic lateral sclero-sis: An international survey in Asian and Oceanian countries. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Yoshitake., Kazumoto Shibuya, Matthew Kiernan...Yasumasa Kokubo21番目, Satoshi Kuwabara.
  • 学会等名: PACTALS
  • 国際学会
• [学会発表] 「疾患概念が拡大するタウオパチーの現在」日本の紀伊半島のALSとパーキンソン認知症複合(PDC) (2022)
  • 著者名/発表者名: 小久保康昌
  • 学会等名: 第63回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] Kii ALS/PDC患者iPS細胞由来グリアモデルを用いた、エクソソーム中網羅的タンパク質プロファイリング (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林博也, 森本 悟, 植田幸嗣, 小久保康昌, 岡野栄之
  • 学会等名: 第63回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] APOE alleles with tau and Aβ pathology in patients with ALS/PDC in Kii peninsula (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Morimoto, Ryogen Sasaki, Fumiko Ozawa, Hideyuki Okano, Mari Yoshida, Hiroyuki Ishiura, Shoji Tsuji, Shigeki Kuzuhara, Yasumasa Kokubo
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会
• [学会発表] Kii ALS/PDCアストロサイト由来エクソソーム中タンパク質の特異性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林博也, 森本 悟, 植田幸嗣, 小久保康昌, 岡野栄之
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会
• [学会発表] 紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合患者のAPOEε2対立遺伝子はタウ病理と関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 森本悟, 佐々木良元,小澤史子, 岡野栄之, 吉田眞理, 石浦浩之, 辻省次, 葛原茂樹, 小久保康昌
  • 学会等名: 第65回日本脳循環代謝学会学術集会
• [学会発表] Expression of mutant ubiquitin and proteostasis impairment in Kii ALS/PDC (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kokubo,Bert M. Verheijen, Satoru Morimoto, Ryogen Sasaki,Kiyomitsu Oyanagi, Shigeki Kuzuhara, Fred W. van Leeuwen
  • 学会等名: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [学会発表] Medical manual for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Parkinsonism-dementia complex (PDC) of the Kii peninsula of Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Kokubo, S. Morimoto, R. Sasaki, K Kanai, K Okamoto, T Kihira, S. Kuzuhara
  • 学会等名: 第61回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] Abnormal Accumulation of Citrullinated Proteins of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Parkinsonism-dementia complex (PDC) of the Kii peninsula of Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Kokubo, S. Morimoto, R. Sasaki, S. Kuzuhara, A. Ishigami.
  • 学会等名: 30th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] 紀伊半島南部ALS多発地域のALS患者における血中酸化ストレスマーカーの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒川裕也、伊藤俊次、石口宏、河本純子、廣西昌也、伊東秀文、小久保康昌、紀平為子.
  • 学会等名: 第59回日本臨床化学会
• [学会発表] Abnormal Accumulation of Citrullinated Proteins of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Parkinsonism-dementia complex (PDC) of the Kii peninsula of Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Kokubo, S. Morimoto, R. Sasaki, S. Kuzuhara, A. Ishigami.
  • 学会等名: 第13回MDSJ
• [学会発表] Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism Dementia Complex in the Kii Peninsula (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kokubo
  • 学会等名: 6th Asian and Oceanian Parkinson’s Disease and Movement Disorders Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Abnormal Accumulation of Citrullinated Proteins of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Parkinsonism-dementia complex (PDC) of the Kii peninsula of Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Kokubo, S. Morimoto, R. Sasaki, S. Kuzuhara, A. Ishigami.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] A Clinical Manual of Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinsonism-dementia complex (PDC) of the Kii peninsula of Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Kokubo, S. Morimoto, R. Sasaki, K Kanai, K Okamoto, T Kihira, S. Kuzuhara.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] the three subtypes in Kii ALS/PDC of the H focus : clinicopathological differences of each subtype. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maya Mimuro, Mari Yoshida, Ryogen Sasaki, Keita Sakurai, Masato Hasegawa, Shigeki Kuzuhara, Yasumasa Kokubo.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会学術研究会
• [学会発表] 紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合における末梢神経軸索興奮性変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 網野寛、澁谷和幹、三澤園子、関口縁、水地智基、常山篤子、鈴木陽一、島田斉、小久保康昌、桑原聡.
  • 学会等名: 第48回日本臨床神経生理学会
• [学会発表] Amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex of the Hohara focus of the Kii Peninsula : pathological findings as a multiple proteinopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Maya Mimuro, Mari Yoshida, Yasushi Iwasaki, Ryogen Sasaki, Shigeki Kuzuhara, Yasumasa Kokubo.
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [備考] 紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン/認知症複合-Kii ALS/PDC
  • URL: http://kii-als-pdc-project.com
• [備考] 紀伊半島の筋萎縮性総索硬化症/パーキンソン認知症複合 -Kii ALS/PDC
  • URL: http://kii-als-pdc-project.com
• [備考] 紀伊半島の筋萎縮性総索硬化症/パーキンソ ン認知症複合 -Kii ALS/PDC
  • URL: http://kii-als-pdc-project.com