優性遺伝性アルツハイマー病弘前家系におけるバイオマーカーの研究

• 研究課題/領域番号: 18K07385
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 群馬大学 (2019-2020); 弘前大学 (2018)
• 研究代表者: 東海林 幹夫 群馬大学, 医学部, 非常勤講師 (60171021)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 常染色体優性遺伝性アルツハイマー病 / バイオマーカー / 脳脊髄液 / 血液 / Abeta / リン酸化タウ / 常染色体優性遺伝アルツハイマー病

研究成果の概要

優性遺伝性アルツハイマー病弘前家系と弘前大学コホートの協力の下に，アルツハイマー病の自然経過を明らかにした．脳脊髄液および血漿バイオマーカー測定の開発と臨床的な有用性の検討を行った．これには，Abeta38，Abeta40，Abeta42，Abeta43，total tau，リン酸化tau（p181，ｐ217），αシヌクレイン，Neurofilament light chain等の微量測定系を開発し，臨床的な有用性を明らかにした．APOEε4遺伝子型と血液Abeta42，認知機能，年齢との相関を明らかにした．アミロイドやタウ蓄積とライフスタイル，微小出血，ｍRNA等との相関を明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により，遺伝性および孤発例アルツハイマー病の自然経過が明らかにされ，臨床応用に有用なバイオマーカーの基礎的検討と臨床的有用性が示された．今後のAlzheimer病の研究と根本的治療薬開発に大きな貢献をもたらすものと考えられる．

研究成果

• [国際共同研究] Washington University/Mayo Clinic/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] DZNE center/Tubigen University/Ludwig-Maximillians-University(ドイツ)
• [国際共同研究] FLEN Institute(アルゼンチン)
• [国際共同研究] Melborne University/Edith Cowan University/Macquarie University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Queens Square Institute/London University(英国)
• [国際共同研究] Washington University/Mayo Clinic/Harvard Medivcal School(米国)
• [国際共同研究] DZNE Center/Tubibgen University/Ludwig-Maximilians-University(ドイツ)
• [国際共同研究] FLEN Instutute(アルゼンチン)
• [国際共同研究] Melborne University/Edith Cowan University/Macquarie Universiyty(オーストラリア)
• [国際共同研究] Quees Square Instutute/London University(英国)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] Washington University/Mayo Clinic/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] DZNE center/Tubingen University/Ludwig-Maximilians-University(ドイツ)
• [国際共同研究] FLEN institute(アルゼンチン)
• [国際共同研究] Melborune University/Edith Cowan University/Macquarie University(オーストリア)
• [国際共同研究] Quees Square Institute/London University(英国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Longitudinal Accumulation of Cerebral Microhemorrhages in Dominantly Inherited Alzheimer Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Joseph-Mathurin Nelly、Wang Guoqiao、Kantarci Kejal、Jack Clifford R.、McDade Eric、et al
  • 雑誌名: Neurology 巻: 96 号: 12
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000011542
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative Measurement of Cerebrospinal Fluid Amyloid-β Species by Mass Spectrometry (2021)
  • 著者名/発表者名: Seino Yusuke、Nakamura Takumi、Harada Tomoo、Nakahata Naoko、Kawarabayashi Takeshi、Ueda Tetsuya、Takatama Masamitsu、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 79 号: 2 ページ: 573-584
  • DOI: 10.3233/jad-200987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autopsy case of primary lateral sclerosis with Alzheimer's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kon T, Kawarabayashi T, Wakabayashi K, Ikeda Y, Shoji M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 412 ページ: 116792-116792
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloid and Tau Pathology Associations With Personality Traits, Neuropsychiatric Symptoms, and Cognitive Lifestyle in the Preclinical Phases of Sporadic and Autosomal Dominant Alzheimer's Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pichet Binette A, Vachon-Presseau E, Morris J, Bateman R, Benzinger T, Collins DL, Poirier J, Breitner JCS, Villeneuve S; Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN); PREVENT-AD Research Group.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 巻: S0006-3223(20) 号: 8 ページ: 30058-5
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.01.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Barthelemy NR, Goate AM, Morris JC, Ikeuchi T, Mori H, Shimada H, Shoji M, Suzuki K, Graff-Radford NR, Salloway S, Masters CL, O'Connor A, Fox NC, Levin J, Jucker M, Gabelle A, Lehmann S, Sato C, Bateman RJ, McDade E; Dominantly Inherited Alzheimer Network ,at al.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 26(3) 号: 3 ページ: 398-407
  • DOI: 10.1038/s41591-020-0781-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel ELISAs to measure total and phosphorylated tau in cerebrospinal fluid. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakamura T, Miyashita K, Fukamachi I, Seino Y, Shoji M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 722 ページ: 134826-134826
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.134826
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/jad-191016
  • NAID: 120006949464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of rovatirelin in patients with cerebellar ataxia: two randomized double-blind placebo-controlled phase 3 trials. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa M, Onodera O, Hirakawa A, Shimizu Y, Yamada M; Rovatirelin Study Group.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 91(3) 号: 3 ページ: 254-262
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-322168
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CogEvo, a cognitive function balancer, is a sensitive and easy psychiatric test battery for age-related cognitive decline. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichii S, Nakamura T, Kawarabayashi T, Takatama M, Ohgami T, Ihara K, Shoji M.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1111/ggi.13847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perineuritis Successfully Treated with Early Aggressive Immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kawarabayashi T, Seino Y, Hirohata M, Wakabayashi K, Shoji M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 19 ページ: 2875-2878
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2638-19
  • NAID: 130007722424
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid and Plasma Tau as a Biomarker for Brain Tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoji M
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1184 ページ: 393-405
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9358-8_29
  • ISBN: 9789813293571, 9789813293588
  • 査読あり
• [雑誌論文] An atlas of cortical circular RNA expression in Alzheimer disease brains demonstrates clinical and pathological associations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Dube U, Del-Aguila JL, Li Z, Budde JP, Jiang S, Hsu S, Ibanez L, Fernandez MV, Farias F, Norton J, Gentsch J, Wang F; Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), Salloway S, Masters CL, Lee JH, Graff-Radford NR, Chhatwal JP, Bateman RJ, Morris JC, Karch CM, Harari O, Cruchaga C.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 巻: 22(11) 号: 11 ページ: 1903-1912
  • DOI: 10.1038/s41593-019-0501-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oral Immunization with Soybean Storage Protein Containing Amyloid-β 4-10 Prevents Spatial Learning Decline. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Terakawa T, Takahashi A, Hasegawa H, Narita S, Sato K, Nakamura T, Seino Y, Hirohata M, Baba N, Ueda T, Harigaya Y, Kametani F, Maruyama N, Ishimoto M, St George-Hyslop P, Shoji M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 70(2) 号: 2 ページ: 487-503
  • DOI: 10.3233/jad-190023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA expression profiles of neuron-derived extracellular vesicles in plasma from patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsu M, Hama Y, Utsumi J, Takashina K, Yasumatsu H, Mori F, Wakabayashi K, Shoji M, Sasaki H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 708 ページ: 134176-134176
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide survey on cerebral amyloid angiopathy in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ueda M, Fukushima W, Tamaoka A, Shoji M, Ando Y, Yamada M.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: 26(12) 号: 12 ページ: 1487-1493
  • DOI: 10.1111/ene.14031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Preische Oliver、Kazushi Suzuki (83/91, alphabetical order) et al. Dominantly Inherited Alzheimer Network
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 25 号: 2 ページ: 277-283
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0304-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid and Plasma Biomarkers in Neurodegenerative Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Seino Yusuke、Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Hirohata Mie、Narita Sakiko、Wakasaya Yasuhito、Kaito Kozue、Ueda Tetsuya、Harigaya Yasuo、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 68 号: 1 ページ: 395-404
  • DOI: 10.3233/jad-181152
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aging and APOE-ε4 are determinative factors of plasma Abeta42 levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Seino Yusuke、Hirohata Mie、Nakahata Naoko、Narita Sakiko、Itoh Ken、Nakaji Shigeyuki、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 5 号: 10 ページ: 1184-1191
  • DOI: 10.1002/acn3.635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in neurodegenerative diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T， Seino Y， Nakamura T， Takatama M， Shoji M
  • 学会等名: 61st annual meeting of Japanese society of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Oral immunization with soybean storage protein containing amyloid Abeta 4-10 prevents spatial learning decline (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi， Takumi Nakamura， Yusuke Seino， Masamitsu Takatama， Mikio Shoji
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Alzheimer’s Disease: Natural Course and Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikio Shoji
  • 学会等名: The 8th International Symposium of Gunma University Initiative for Advanced Research (GIAR)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Oral immunization with soybean storage protein containing Abeta4-10 in Alzheimer ’s model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi, Takumi Nakamura, Yusuke Seino, Mie Hirohata, Mikio Shoji
  • 学会等名: 60th Annual meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] CAA-related intracerebral hemorrhage in younger patients: nationwide study in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Sakai, Mitsuharu Ueda, Wakaba Fukushima, Akira Tamaoka, Mikio Shoji, Yukio Ando, Masahito Yamada
  • 学会等名: 60th Annual meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] 認知症の バイオマーカー: 自然経過と臨床応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 学会等名: 第31回日本老年医学会総会，シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病変を合併した原発性側索硬化症の１剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今 智矢、中村 琢洋、羽賀 敏博、森 文秋、丹治 邦和、鬼島 宏、 東海林 幹夫、若林 孝一
  • 学会等名: 第60回日本神経病理学会学術研究会
• [学会発表] 血漿Abeta値は腎機能により強い影響を受け，MMSEと相関する：岩木プロジェクト (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村琢洋、瓦林毅，清野祐輔，笠原浩生，池田将樹，池田佳生，東海林幹夫
  • 学会等名: 第10回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] Takeshi Kawarabayashi, Masakuni Amari, Masamitsu Takatama, Mikio Shoji (2019)
  • 著者名/発表者名: Oral immunization with soybean storage protein containing Abeta4-10
  • 学会等名: 49th Annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] DIAN研究／家族会議 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 組み替え大豆蛋白によるアルツハイマー病経口免疫の作用機序の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，中村琢洋，清野祐輔，亀谷富由樹、池田佳生、高玉真光、東海林幹夫
  • 学会等名: 第38回回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 認知症研究の動向と展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会，札幌
  • 招待講演
• [学会発表] APOEε4 suppresses age-dependent increase in plasma Abeta42 levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Takumi Nakamura, Takeshi Kawarabayashi, Yusuke Seino, Mie Hirohata, Mikio Shoji,
  • 学会等名: Neuroscience 2018, the Society for Neuroscience, 48th Annual Meeting, San Diego,
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation of Aβ oligomers induces phosphorylated tau in synaptic lipid rafts (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi, Takumi Nakamura, Mie Hirohata, Yusuke Seino, Mikio Shoji
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) , Chicago
  • 国際学会
• [学会発表] 優性遺伝性アルツハイマー病の臨床研究-DIAN-Japan研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 学会等名: 33回日本老年精神医学会，ビッグパレットふくしま
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症のバイオマーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 学会等名: 第2回日本脳神経外科認知症学会学術総会．タワーホール船掘，東京
  • 招待講演
• [図書] 新臨床内科学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫 （分担）
  • 総ページ数: 1960
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038065
• [図書] 私の治療［2019～20年度版］ (2019)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫（分担）
  • 総ページ数: 1568
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 認知症トータルケア，第147巻・特別号（2） (2018)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫
  • 総ページ数: 422
  • 出版者: 日本医師会