オピオイド製剤の耐性、副作用発現を克服する新規μ/δ二量体特異的アゴニストの創製

• 研究課題/領域番号: 18K07404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2020); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2018-2019)
• 研究代表者: 上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
• 研究分担者: 宮野 加奈子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (50597888)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: オピオイド受容体 / GPCR / 二量体 / オピオイド耐性 / μ/δヘテロマー / μδヘテロマー

研究成果の概要

近年オピオイドμおよびδ受容体で形成されるμ/δ二量体化受容体アゴニストが耐性、および副作用を引き起こしにくいことが報告された。研究代表者は、μ/δ二量体選択的アゴニストを新規に合成しスクリーニングを行った。その結果、μおよびδ受容体への親和性が低く、μ/δ二量体化受容体に対しては高親和性の選択的アゴニスト4種類を同定することができた。さらに本化合物をリードとして新たな化合物を10種類作製し、同化合物の特性をさらに詳しく解析している。今後は動物実験等を行い、最適化された化合物の企業への導出活動を行っていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの痛みの軽減等に広く用いられている医療用オピオイド麻薬は副作用が必発であるため、副作用の少ない新規オピオイド製剤の開発が求められている。オピオイドμおよびδ受容体からなる二量体化受容体のアゴニストが副作用の少ないオピオイド製剤となるという基礎研究を元に、現在世界中でμ/δ二量体特異的アゴニストの開発が行われている。今回の研究において、オピオイドμ/δ二量体受容体特異的アゴニストを複数合成することができた。同アゴニストを企業導出することで新規オピオイド製剤の開発の道が開けると信じる。

研究成果

• [雑誌論文] Further investigation of the rapid-onset and short-duration action of the G protein-biased μ-ligand oliceridine (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Tomohisa、Takemura Yoshinori、Arima Takamichi、Iwase Yoshiyuki、Narita Michiko、Miyano Kanako、Hamada Yusuke、Suda Yukari、Matsuzawa Akinobu、Sugita Kazuyuki、Matsumura Shoki、Sasaki Shigeru、Yamauchi Takayasu、Higashiyama Kimio、Uezono Yasuhito、Yamazaki Mitsuaki、Kuzumaki Naoko、Narita Minoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 988-994
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carvacrol inhibits the neuronal voltage-gated sodium channels Nav1.2, Nav1.6, Nav1.3, Nav1.7, and Nav1.8 expressed in Xenopus oocytes with different potencies (2020)
  • 著者名/発表者名: Horishita Takafumi、Ogata Yuichi、Horishita Reiko、Fukui Ryo、Moriwaki Kuniaki、Ueno Susumu、Yanagihara Nobuyuki、Uezono Yasuhito、Sudo Yuka、Minami Kouichiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 142 号: 4 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method for evaluating activity of transient receptor potential channels using a cellular dielectric spectroscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Ohbuchi Katsuya、Sudo Yuka、Minami Kouichiro、Yokoyama Toru、Yamamoto Masahiro、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Shiraishi Seiji、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 143 号: 4 ページ: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The G Protein Signal-Biased Compound TRV130; Structures, Its Site of Action and Clinical Studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Manabe Sei、Komatsu Akane、Fujii Yuriko、Mizobuchi Yusuke、Uezono Eiko、Ohshima Kaori、Nonaka Miki、Kuroda Yui、Narita Minoru、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Current Topics in Medicinal Chemistry 巻: 20 号: 31 ページ: 2822-2829
  • DOI: 10.2174/1568026620999201027224229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Herbal Medicine Ninjinyoeito Mediates Its Orexigenic Properties Partially by Activating Orexin 1 Receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Ohshima Kaori、Suzuki Nozomi、Furuya Saho、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Higami Yoshikazu、Yoshizawa Kazumi、Fujii Hideaki、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 5-5
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prion protein interacts with the metabotropic glutamate receptor 1 and regulates the organization of Ca2+ signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Takehiro、Satoh Katsuya、Homma Takujiro、Nakagaki Takehiro、Yamaguchi Naohiro、Atarashi Ryuichiro、Sudo Yuka、Uezono Yasuhito、Ishibashi Daisuke、Nishida Noriyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 号: 2 ページ: 447-454
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel strategy for treatment of cancer cachexia targeting xanthine oxidase in the brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzu Miaki、Nonaka Miki、Miyano Kanako、Sato Hiromi、Kurebayashi Nagomi、Yanagihara Kazuyoshi、Sakurai Takashi、Hisaka Akihiro、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 1 ページ: 109-112
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein-over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKey?, and receptor internalization analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe Sei、Miyano Kanako、Fujii Yuriko、Ohshima Kaori、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Matsuoka Yoshikazu、Sato Tetsufumi、Uezono Yasuhito、Morimatsu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 2 ページ: 171-177
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Lead Identification Strategy: Screening an sp 3 ‐rich and Lead‐like Compound Library Composed of 7‐Azanorbornane Derivatives (2019)
  • 著者名/発表者名: Karaki Fumika、Umemoto Sho、Ashizawa Karin、Oki Tomoya、Sato Noriko、Ogino Takumi、Ishibashi Naoto、Someya Ryoto、Miyano Kanako、Hirayama Shigeto、Uezono Yasuhito、Fujii Hideaki
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 14 号: 21 ページ: 1840-1848
  • DOI: 10.1002/cmdc.201900398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Method for Determination of Methadone in the Serum by High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokubun, H., Takigawa, C., Miyano, K., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 649-651
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00691
  • NAID: 130006602527
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The neurosteroid allopregnanolone sulfate inhibits Nav1.3 α subunit-containing voltage-gated sodium channels, expressed in Xenopus oocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horishita T, Yanagihara N, Ueno S, Okura D, Horishita R, Minami T, Ogata Y, Sudo Y, Uezono Y, Kawasaki T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137 号: 1 ページ: 93-97
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • 著者名/発表者名: Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137 号: 1 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of the peripheral Mu-opioid system in antinociception induced by bergamot essential oil to allodynia after peripheral nerve injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Takaaki、Katsuyama Soh、Uezono Yasuhito、Sakurada Chikai、Tsuzuki Minoru、Hamamura Kengo、Bagetta Giacinto、Sakurada Shinobu、Sakurada Tsukasa
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 686 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.08.053
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel method for determination of tapentadol in the serum of cancer patients by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokubun H, Honma M, Miyano K, Uezono Y
  • 雑誌名: Jpn J Pharm Palliat Care Sci 巻: 11 ページ: 131-133
  • NAID: 40021764542
  • 査読あり
• [学会発表] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるオピオイドの鎮痛増強作用のメカニズムの解析． (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、宮野加奈子、小松茜、稲田英一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第67回学術集会
• [学会発表] 経皮吸収性を有するオピオイド製剤開発に向けた新規鎮痛薬化合物の薬理学的特性の評価． (2020)
  • 著者名/発表者名: 小松茜、真鍋星、中山大輔、黒田唯、稲田英一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第67回学術集会
• [学会発表] 痛み神経のみを選択的に抑制する新規化合物を用いた、副作用の少ないがん疼痛および術後疼痛鎮痛薬の開発． (2020)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子．
  • 学会等名: 日本区域麻酔学会第7回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アカデミアおよび企業発のシーズをどのように育てていくか？～創薬開発遂行に必須の「双方向性適性マッチング」． (2020)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] アカデミアシーズおよび企業シーズを元にした新規鎮痛薬開発 ―その事例をもとに―． (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、橋立智美、人見涼露、山本将大、小野堅太郎、進藤英雄、成田年、上園保仁．
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] アカデミア（研究所）発の創薬とその工夫． (2020)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第54回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規エンドセリンA受容体拮抗薬は疼痛下で起こるモルヒネの減弱作用を改善する． (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、宮野加奈子、上園瑛子、藤井百合子、溝渕有助、上園保仁．
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第54回学術集会
• [学会発表] オピオイド創薬の新たな潮流～副作用の少ないオピオイド治療法をめざして～． (2020)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子、小松茜、溝渕有助、上園瑛子、山口政広、唐澤佑輔、大島佳織、黒田唯、野中美希．
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] エンドセリンA受容体を介した疼痛メカニズムの解明とその拮抗薬の新規鎮痛薬としての開発の可能性の検討． (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、小松茜、上園瑛子、溝渕有助、上園保仁、山口敬介、井関雅子．
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] κ受容体アゴニスト、ナルフラフィン新規誘導体のκ受容体活性評価 ～副作用の少ない新規鎮痛薬の開発を目指して～． (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口政広、宮野加奈子、根本徹、原田幸昌、今出慧海、野村俊宗、唐澤佑輔、大島佳織、上園瑛子、小松茜、平山重人、藤井秀明、上園保仁、山口敬介、井関雅子．
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] ホウレン草由来ペプチドルビスコリンのオピオイド受容体活性評価～副作用の少ない新規鎮痛薬の開発を目指して～． (2020)
  • 著者名/発表者名: 唐澤佑輔、宮野加奈子、山内梨瑳、水口貴章、上園瑛子、小松茜、黒田唯、大島佳織、野中美希、山口政広、藤井秀明、上園保仁、山口敬介、井関雅子．
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] レミフェンタニルおよびフェンタニルによるオピオイド受容体脱感作様式の解析：オピオイド受容体発現細胞を用いて． (2020)
  • 著者名/発表者名: 上園瑛子、溝渕有助、宮野加奈子、村田寛明、井関雅子、上園保仁．
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] 難治性慢性疼痛克服をめざした新規鎮痛薬の開発～Platelet activating factor (PAF)-pain loopを遮断する天然化合物および低分子化合物のスクリーニング～． (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸元くるみ、吉田有輝、宮野加奈子、上園保仁．
  • 学会等名: 第49回日本慢性疼痛学会
• [学会発表] がん性疼痛のオピオイド鎮痛増強薬としてのOxytocinの有用性に関する研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋英希、吉田有輝、水口貴章、平山重人、宮野加奈子、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 末梢神経障害で起こるしびれ・痛みへの対応 漢方製剤の利用とそれを支える科学的エビデンス． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第24回日本緩和医療学会学術大会
• [学会発表] オキシトシンはμおよびκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator (PAM)として作用する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2019)
  • 著者名/発表者名: Meguro Y, Miyano K, Hirayama S, Fujii H, Ueta Y, Sata N, Yada T, Uezono Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] GABAB受容体を介する細胞シグナル機構：そのup-to-date． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 経皮吸収性を有する新規オピオイド製剤開発に向けた、各オピオイド受容体発現細胞を用いた基礎実験． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松茜、真鍋星、宮野加奈子、中山大輔、大島佳織、吉田有輝、野中美希、黒田唯、溝渕有助、上園瑛子、上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるμオピオイド受容体を介したモルヒネの鎮痛増強作用メカニズムの解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、村山尚、呉林なごみ、小川治夫、小松茜、宮野加奈子、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] μ-δオピオイド受容体ヘテロダイマー選択的作動薬創出を志向したCYM51010誘導体合成． (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊彩花、高橋直樹、染谷僚人、加賀谷龍、松嶋あおば、田口あい、大島佳織、石橋尚人、平山重人、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] オキシトシンはκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator（PAM）として作用する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会
• [学会発表] オキシトシンがμオピオイド受容体のPAM作用を示すために必要なアミノ酸部位の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口貴章、山崎杏美、高橋英希、吉田有輝、小野晴香、山内梨瑳、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第11回北里化学シンポジウム
• [学会発表] がん患者のQOL向上のための漢方薬の応用～口内炎治癒を促進する半夏瀉心湯の作用メカニズムの解明～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、宮野加奈子、大宮雄司、樋上賀一、上園保仁
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 本邦における新規医療麻薬ヒドロモルフォンの特性の解析：他オピオイド製剤の特性との比較検討を通して (2018)
  • 著者名/発表者名: 真鍋星、宮野加奈子、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第65回学術集会
• [学会発表] 基礎から考えるオピオイドの功罪 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 各種医療用麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割～μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織、宮野加奈子、石橋尚人、大道容子、藤井百合子、真鍋星、宇津美秋、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 経皮吸収性を有する新規MOR agonistの創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] ヒドロモルフォンの分子薬理学的プロファイリングの解析と臨床応用への提案 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩澤佑典、中浜萌、篠原麻実、濱田祐輔、成田道子、葛巻直子、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 種々の難治性疼痛（痛みのアンメットメディカルニーズ）を克服するための新規鎮痛薬開発 ―そのup-to-date― (2018)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] 経皮吸収性を指向した化合物スクリーニングによる新規μオピオイド受容体アゴニストの創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
• [学会発表] 抗がん剤による副作用を軽減する漢方薬 ― 基礎・臨床研究による科学的エビデンスに基づく適切な処方選択 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing μORs using the CellKeyTM and GloSensorTM cAMP assay systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe S, Miyano K, Ogino T, Ohshima K, Uzu M, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Morimatsu H, Uezono Y
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular characterization and comparison of the effects of several opioid agonists clinically used in Japan - Using the CellKeyTM and internalization assays with stable cells expressing opioid μ;, δ or μ/δ dimerized receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y., Miyano, K., Oshima, K., Manabe, S., Someya, R., Yoshizawa, K., Morimatsu, H., Iseki, M., Inada, E., Uezono, Y
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 医療用麻薬及びμ/δオピオイド受容体作動薬による各種オピオイド受容体の活性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井百合子、宮野加奈子、大島佳織、真鍋星、染谷僚人、吉澤一巳、森松博史、井関雅子、稲田英一、上園保仁
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第52回大会
• [学会発表] ヒドロモルフォンの分子薬理学的プロファイリングと行動薬理学的表現系との相関解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱田祐輔、中浜萌、成田道子、岩澤佑典、篠原麻実、浅野克倫、山崎光章、余宮きのみ、葛巻直子、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第38回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] オピオイド依存・耐性を起こさない新薬開発をめざして －オピオイド受容体シグナル解析に基づく創薬－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演