ヒストンを標的とする移植後合併症の早期診断マーカーと治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07419
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 原田 佳代 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00722521)
• 研究分担者: 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ヒストン / 造血幹細胞移植 / TMA / SOS / 内皮障害 / HMGB1 / DIC / 腫瘍崩壊症候群 / TTP

研究成果の概要

造血幹細胞移植後には、血管内皮細胞障害に起因する血栓性微小血管症(TMA)や肝類洞閉塞症候群(SOS)の発症を10－30％の頻度で認める. これらに対する有効な治療法や早期診断方法は現段階で確立しておらず、重篤化すれば致死的転帰もとり得る. 近年、核内蛋白のヒストンが、血管内皮細胞障害と血液凝固異常を惹起することが示唆され、SOSやTMAの診断マーカーとして期待される. 我々は造血器腫瘍に合併した播種性血管内凝固患者血清中でヒストンをはじめとする核内タンパクが増加していることを見出した. さらにSOSやTMAを発症した患者血清中でこれらの核内タンパクが上昇していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内皮症候群は極めて死亡率の高い移植後合併症で、早期診断により、その原因を除去することが重要である. TA-TMAやSOSの診断がついた時点では既に病態が完成していることも少なくなく、救命は困難となる。このため、核内蛋白とこれらの移植後血栓性合併症との関連を明らかにし、治療標的マーカーとなり得た暁には、移植患者の治療関連死亡率の低下に寄与することが可能となることが期待される.

研究成果

• [雑誌論文] The link between interleukin-1β and acute myocardial infarction in chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib: crosssectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Mori, Masumi Sukegawa, Masahiko Fukatsu, Takahiro Sano, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Kenichi Nakamura, Masayuki Mita, Tomiyoshi Saito, Yoichi Hamazaki, Masatsugu Ohta, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 (2) ページ: 359-361
• [雑誌論文] Circulating intranuclear proteins may play a role in development of disseminated intravascular coagulation in individuals with acute leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada-Shirado, Xintao Wang, Hirotaka Mori, Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Shingo Yamada, Takashi Ito, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 (3) ページ: 378-387
• [雑誌論文] Optimal timing of apheresis for the efficient mobilization of peripheral blood progenitor cells recruited by high-dose granulocyte colony-stimulating factor in healthy donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Keiji Minakawa, Masahiko Fukatsu, Hirotaka Mori, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Yoshihiko Ohara, Nobuhisa Takahashi, Kazuhiko Mochizuki, Hideki Sano, Kenenth E Nollet, Kazuei Ogawa, Hitoshi Ohto, Atsushi Kikuta, Kazuhiko Ikeda, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: 59 (3) ページ: 102737-102737
• [雑誌論文] Assessment of dysplasia in bone marrow smear with convolutional neural network (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinichi Mori, Shizuo Kaji, Hiroki Kawai, Satoshi Kida, Masaharu Tsubokura, Masahiko Fukatsu, Kayo Harada, Hideyoshi Noji, Takayuki Ikezoe, Tomoya Maeda, Akira Matsuda
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 (1) ページ: 14734-14734
• [雑誌論文] A critical role of the Gas6-Mer axis in endothelial dysfunction contributing to TA-TMA associated with GVHD (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Furukawa, Wang Xintao, Hiroshi Ohkawara, Masahiko Fukatsu, Lobna Alkebsi, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Kazuei Ogawa, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Blood Advances 3 巻: 14 ページ: 2128-2143
• [雑誌論文] 高齢者の凝固異常症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 池添隆之
  • 雑誌名: 血液フロンティア 29 巻: 1 ページ: 71-79
• [雑誌論文] 解説 悪性腫瘍の静脈血栓塞栓症予防における経口抗凝固薬の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 池添隆之
  • 雑誌名: 血液内科 79 巻: 2 ページ: 252-258
• [学会発表] 造血器腫瘍に合併する DIC への核内蛋白の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第 14 回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 血液腫瘍に合併する DIC の診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 21 回 日本検査血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病の DIC 診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 深層学習モデルを用いた骨髄スメアの異形成判定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 甚一, 鍛冶静雄, 河合宏紀, 木田智士, 坪倉正治, 深津真彦, 原田佳代, 野地秀義, 池添隆之, 前田智也, 松田 晃
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] HIV 感染に合併した赤芽球癆の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 哲, 永田兼司, 柳沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 遠藤麻美子, 森 博 隆, 高橋裕志, 大河原浩, 小川一英, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 発症後 4 日で突然の心停止に至った血栓性血小板減少性紫斑病の 1 剖検例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田満喜, 関根 黎, 深津真彦, 森 博隆, 原田佳代, 木村 哲, 大河原浩, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第 219 回 日本内科学会 東北地方会
• [学会発表] IgG4 関連疾患の治療中に発症したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栁沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 遠藤麻美子, 森 博隆, 高橋裕 志, 大河原浩, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 221 回 日本内科学会 東北地方会
• [学会発表] 福島県におけるベンダムスチンの使用経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代
  • 学会等名: 第 5 回福島リンパ系腫瘍研究会
• [学会発表] ステロイド抵抗性、抗DNA抗体陽性の筋炎を合併した慢性GVHDの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 木村 哲, 原田佳代, 森 博隆, 佐野隆浩, 高橋裕志, 七島晶子, 大河原浩, 添田智子, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 末梢血幹細胞移植により寛解を得られている骨髄異形成症候群とベーチェット病の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋裕志, 七島晶子, 大河原浩, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 佐藤秀三, 池添隆之
  • 学会等名: 第127回 日本血液学会 東北地方会
• [学会発表] Bortezomib‐EPOCH併用療法で奏効が得られた形質芽球性リンパ腫の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 博隆, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 佐野隆浩, 高橋裕志, 大河原浩, 池添隆之, 喜古雄一郎
  • 学会等名: 第128回 日本血液学会 東北地方会
• [学会発表] G-CSFの投与法による末梢血幹細胞採取効率の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 哲, 大河原浩, 皆川敬冶, 川畑絹代, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 原田佳代, 佐野秀樹, 小川一英, 大戸 斉, 菊田 敦, Kenneth E Nollet, 池田和彦, 池添隆之
  • 学会等名: 第32回 東北BMT研究会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植におけるボリコナゾールおよびキャンディン系抗真菌薬予防投与の有効性に関する後方視的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 植田航希, 原田佳代, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第25回 造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 造血幹細胞移植で寛解を維持している、ベーチェット病に骨髄異形成症候群を合併した2症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋裕志, 佐野隆浩, 七島晶子, 大河原浩, 森 博隆, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 池添隆之
  • 学会等名: 第66回 福島血液研究会
• [学会発表] ワークライフバランスとキャリア形成 ━後悔しない診療科選択━ (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代
  • 学会等名: 第2回 福島血液セミナー for 若手医師
• [学会発表] Aggressiveな臨床経過を示したMYC転座を有するマントル細胞リンパ腫blastoid variantの１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 森 博隆, 原田佳代, 木村 哲, 佐野隆浩, 高橋裕志, 大河原浩, 田﨑和洋, 橋本優子, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 悪性リンパ腫（M.L.)研究会
• [学会発表] The link between IL-1β and acute myocardial infarction in CML patients treated with TKI (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Mori, Masumi Sukegawa, Masahiko Fukatsu, Kayo Harada, Masayuki
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019
• [学会発表] The utility of revised diagnostic criteria for DIC in development of coagulopathy with hematological malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada, Wang Xintao, Hirotaka Mori, Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi, Akiko Shichishima, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Takayuki Ikezoe
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019
• [学会発表] Circulating intranuclear proteins may play a role in development of disseminated intravascular coagulation in individuals with acute leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada-Shirado, Xintao Wang, Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi,
  • 学会等名: 65th International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
• [学会発表] 腫瘍崩壊症候群に合併するDICにおける核内タンパクの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第13回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 腫瘍崩壊症候群にDICを合併し、核内タンパクのHMGB-1やhistoneH3が高値を示した急性白血病症例についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 心不全合併ALアミロイドーシスに対する自家造血幹細胞移植併用大量化学療法により著明な心機能の改善を得た1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 大河原浩, 森 博隆, 佐野隆浩, 原田佳代, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 八巻尚洋, 小川一英, 竹石恭知, 池添隆之
  • 学会等名: 第2回 日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] ABLチロキンシナーゼ阻害剤で加療中の慢性骨髄性白血病患者における心血管病変とIL-1βとの関連性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 博隆, 助川真純, 深津真彦, 原田佳代, 大河原浩, 三田正行, 中村研一, 浜崎洋一, 大田雅嗣, 池添隆之
  • 学会等名: 第2回 日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] 抗がん化学療法に発症する凝固異常症への核内蛋白の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍崩壊症候群に合併するDICにおける核内タンパクの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代
  • 学会等名: 日本血栓止血学会 SSC