骨髄微小環境下の白血病細胞の生存戦略「代謝制御」解明による新しい高齢者がん対策

• 研究課題/領域番号: 18K07424
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 田部 陽子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70306968)
• 研究分担者: 三井田 孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80260545)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 骨髄微小環境 / 酸化的リン酸化 / ミトコンドリア呼吸 / トンネルナノチューブ / マイトファジー / 白血病微小環境 / エネルギー代謝 / ミトコンドリア / tunneling nano tube / CAGE解析 / 細胞接着 / Mesenchymal Stem Cell / がん / 高齢者 / がん微小環境

研究成果の概要

本研究では、ミトコンドリア呼吸が阻害された急性骨髄性白血病(AML)細胞の骨髄微小環境での生存機構を明らかにした。ミトコンドリア呼吸を阻害されたAML細胞は、トンネルナノチューブを形成し、これを介して間質細胞からミトコンドリアを受け取っていた。また、AML細胞内ではミトコンドリアの分裂が進み、機能の衰えたミトコンドリアがマイトファジーによって排除されていた。本研究は、骨髄微小環境内のAML細胞が、周囲の細胞から直接的にミトコンドリアを受け取るとともに、自身のミトコンドリアの分裂を促進させて機能を高めることで、ミトコンドリア呼吸阻害に抵抗性を強め、生存に必要なエネルギーを得ていることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

白血病は高齢者に多発する疾患で、治療後の再発が多い。これは、臓器予備能が低い高齢者に対して強力な抗がん剤治療を行うことができず、その結果、多数の白血病細胞が骨髄「微小環境」に生き残って治療抵抗性を獲得するためである。骨髄中の白血病細胞は、自ら作り上げた低栄養、低酸素状態の「白血病微小環境」の中で、独特のエネルギー代謝や低酸素環境への適応力を獲得する。微小環境中における白血病細胞のエネルギー制御について理解することは、白血病の再発防止に必須である。本研究では、白血病細胞の生存力の軸となる酸化的リン酸化の制御機構を解明した。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Exogenous mitochondrial transfer and endogenous mitochondrial fission facilitate AML resistance to OxPhos inhibition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Zhang Q, Yang H, Yamatani K, Ai T, Ruvolo V, Baran N, Cai T, Ma H, Jacamo R, Kuruvilla V, Imoto J, Kinjo S, Ikeo K, Moriya K, Suzuki K, Miida T, Kim YM, Vellano CP, Andreeff M, Marszalek JR, Tabe Y, Konopleva M.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 5 号: 20 ページ: 4233-4255
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003661
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Break the lifeline of AML cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Marina Konopleva
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 25 ページ: 3465-3467
  • DOI: 10.1182/blood.2021011475
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Break the lifeline of AML cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tabe Yoko、Konopleva Marina
  • 雑誌名: Blood 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Metabolism, Bone Marrow Adipocytes, and AML (2020)
  • 著者名/発表者名: Tabe Yoko、Konopleva Marina、Andreeff Michael
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.00155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 造血器腫瘍の治療標的としてのアミノ酸代謝経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田部 陽子
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 81 ページ: 101-106
  • NAID: 40022315329
  • 国際共著
• [雑誌論文] Amino acid metabolism in hematologic malignancies and the era of targeted therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Lorenzi PL, Konopleva M
  • 雑誌名: Blood 巻: 134 号: 13 ページ: 1014-1023
  • DOI: 10.1182/blood.2019001034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of FAO in AML co-cultured with BM adipocytes: mechanisms of survival and chemosensitization to cytarabine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Saitoh K, Yang H, Sekihara K, Yamatani K, Ruvolo V, Taka H, Kaga N, Kikkawa M, Arai H, Miida T, Andreeff M, Spagnuolo PA, Konopleva M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 16837-16837
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35198-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Diverse mechanisms of resistance to Decitabine and Venetoclax therapy in newly diagnosed and relapsed/refractory AML inferred by transcriptome analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Abhishek Maiti, Tomohiko Ai, Kaori Saitoh, Kazuhiro R. Nitta, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Takashi Miida, Courtney D. DiNardo, Su Xiaoping, Marina Konopleva
  • 学会等名: 63th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] BCL2A1: a novel target in refractory acute myeloid leukemia with FLT3-ITD/D835 dual mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Tomohiko Ai, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Vivian Ruvolo, Po Yee Mak, Hironori Harada, Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, Takashi Miida, Marina Konopleva, Weiguo Zhang, Bing Z. Carter, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff, Yoko Tabe.
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The direct interactions with bone marrow microenvronment confer resistance to the inhibition of Oxidative Phosphorylation in AML (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo3, Qi Zhang, Vinitha Kuruvilla, Natalia Baran, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo5, Kaori Moriya, Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Takashi Miida, Michael Andreeff, Christopher P. Vellano, Joseph R. Marszalek, Marina Konopleva
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fatty acid metabolism and bone marrow adipocytes in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe
  • 学会等名: ESH 3rd Scientific Workshop on Haematological Tumour Microenvironment and its Therapeutic Targeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tunneling NanoTubes formation as a mechanism of microenvironment-induced resistance to OxPhos inhibition in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe
  • 学会等名: Annual GAP Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell adhesion to BM stromal cells confers resistance to OXPHOS inhibition in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Kaori Saitoh, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Takashi Miida, Yoko Tabe
  • 学会等名: 81th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Metabolic inhibition and mitochondrial transfer caused by OXPHOS inhibition in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Murakami-Tonami Y, Koya Suzuki, Takashi Miida. Yoko Tabe
  • 学会等名: 81th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Molecular mechanisms of resistance to OxPhos inhibition in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Kaori Saitoh, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Takashi Miida, Yoko Tabe
  • 学会等名: 24th Annual Meeting of Japan Society of Gene and Cell Therapy
• [学会発表] OxPhos inhibition induces formation of tunneling nanotubes in AML cells and facilitates mitochondrial transfer from BM stroma to AML that contributes to microenvironment-mediated drug-resistance of AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Kotoko Yamatani, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Qi Zhang, Vinitha Kuruvilla, Natalia Baran, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Kaori Moriya, Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Takashi Miida, Michael Andreeff, Christopher P. Vellano, Joseph R. Marszalek, Marina Konopleva
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibiting mitochondria function by Bcl-2 inhibitor venetoclax and complex I inhibitor IACS-010759 eliminate leukemia cells in pre-clinical AML models (2019)
  • 著者名/発表者名: Qi Zhang, Alessia Lodi, Lina Han, Tianyu Cai, Vinitha M. Kuruvilla, Antonio Cavazos, Helen Ma, Yoko Tabe, Joseph R. Marszalek Stefano Tiziani, Marina Konopleva
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Tunneling nanotubes formation as a mechanism of microenvironment-induced resistance to OxPhos inhibition in AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Haeun Yang, Kaori Saito, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Junichi Imoto , Kazuho Ikeo, Kotoko Yamatani, Takashi Miida, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff, Joseph Marszalek, Marina Konopleva
  • 学会等名: MD Anderson Cancer Center GAP 2019 conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell adhesion to mesenchymal stem cells mediates resistance to oxidative phosphorylation inhibition in acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Kaori Saitoh, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Takashi Miida, Yoko Tabe
  • 学会等名: International Symposium on Technical Innovations in Laboratory Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial transfer confers microenvironment-mediated resistance to OxPhos inhibition in AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Tabe Y, Saitoh K, Jacamo R, Ma H, Ruvolo V, Imoto J, Ikeo K, Mogushi K, Hosoya M, Yamaguchi S, Yamatani K, Murakami-Tonami Y, Suzuki K, Miida T, Andreeff M, Marszalek JR, Konopleva M.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Oxidative phosphorylation inhibitor IACS-010759 inhibits p38MAPK-NFkB signaling pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Yang H, Sekihara K, Saitoh K, Ma H, Ruvolo V, Imoto J, Ikeo K, Mogushi K, Hosoya M, Hayashizaki Y, Yamanaka Y, Miida T, Andreeff M, Marszalek JR, Konopleva M.
  • 学会等名: GAP 2018 Conference
  • 国際学会