白血病細胞の骨髄ニッチ・クロストークによる抗がん剤耐性解明と治療反応評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07425
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 宮地 勇人 東海大学, 医学部, 教授 (20174196)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 白血病 / 抗がん剤抵抗性 / 細胞外マトリックス / 骨髄ニッチ / 抗がん剤治療 / 耐性 / 骨髄微小環境 / 抗がん剤耐性 / 遺伝子 / 急性白血病 / 骨髄（腔内）微小環境 / クロストーク

研究成果の概要

急性骨髄性白血病（AML）の治療において、抗がん剤に対する治療抵抗性（または耐性）は患者診療上の重要な課題である。治療後に骨髄に残存した白血病細胞は、骨髄（腔内）微小環境（ニッチ）内に潜伏し、その再増殖が再発、治療抵抗性の原因となる。本研究では、治療後骨髄ニッチ内に残存し再発、予後不良の原因となる抗がん剤耐性の分子機構を明らかにし、それに基づく診断・克服法の開発を目指すことを目的とした。FLT3またはKIT変異を有する株化培養白血病細胞を作製し、細胞と細胞外マトリックスとの相互反応を調べた結果、ara-C耐性の増強とその分子メカニズムが明らかとなり、診断治療の標的となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性白血病の治療において、抗がん剤に対する治療抵抗性（耐性）は患者診療上の重要な課題で、耐性の分子機構の解明とそれに基づく、診断と克服法への応用は治療成績の向上につながると期待される。治療後に残存した白血病細胞は、骨髄（腔内）微小環境（ニッチ）内に潜伏し、その再増殖が再発、治療抵抗性の原因となる。本研究では、治療後骨髄ニッチ内に残存し、予後不良の原因となる白血病細胞の耐性の分子機構を明らかにした。これらに重要な分子は、治療抵抗性の診断と治療法の開発を通して、個別患者に最も適切な治療法の選択と治療予後の改善に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Attempts to optimize postinduction treatment in childhood acute myeloid leukemia without core-binding factors: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG). (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Tawa A, Tomizawa D, Watanabe T, Saito AM, Kudo K, Taga T, Iwamoto S, Shimada A, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Miyachi H, Horibe K, Nakahata T, Adachi S.
  • 雑誌名: Pediatric Blood and Cancer 巻: 67 号: 12
  • DOI: 10.1002/pbc.28692
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple screening method for the diagnosis of chronic myeloid leukemia using the parameters of a complete blood count and differentials (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara A, Matsushita H, Tanaka Y, Shirasugi Y, Ando K, Asai S, Miyachi H
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 489 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.08.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term Remission of Acute Myeloid Leukemia Developed From Systemic Mastocytosis by Conventional Chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Yamada A, Kinoshita M, Sawa D, Saito Y, Kamimura S, Miyachi H, Moritake H.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: - 号: 6 ページ: e402-e404
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of high-dose cytarabine in induction therapy for children with de novo acute myeloid leukemia: a study protocol of the Japan Children's Cancer Group Multi-Center Seamless Phase II-III Randomized Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Tomizawa D, Tanaka S, Hasegawa D, Iwamoto S, Hiramatsu H, Kiyokawa N, Miyachi H, Horibe K, Saito AM, Taga T, Adachi S.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 48 号: 6 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy061
  • 査読あり
• [学会発表] FLT3-ITD陽性白血病細胞のAra-C耐性におけるTGFB経路の役割(A role of TGFB pathway in Ara-C resistance in FLT3-ITD-positive leukemia cells) (2019)
  • 著者名/発表者名: ナツァグドルジ・ムンホエルデネ, ダムディンスレン・アナラ , ツェウェグジャワ・バヤルバタ , ネメフバアタルラハスレン , 柿添 英文, 浅井 さとみ, 宮地 勇人
  • 学会等名: 第66回 日本臨床検査医学会学術集会