分子PET画像とCSF分析による脳アミロイドアンギオパチーからタウ病理発生の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07491
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2020-2023); 群馬大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 池田 将樹 埼玉医科大学, 保健医療学部, 教授 (50222899)
• 研究分担者: 池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400) ; 対馬 義人 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20375546) ; 藤田 行雄 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (70420172) ; 山崎 恒夫 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658) ; 笠原 浩生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80781898)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脳アミロイドアンギオパチー / アルツハイマー病 / アミロイドβ / タウ / アポリポ蛋白E / 脳脊髄液 / アミロイドPET / タウPET / 脳アミロイド血管症 / アポリポ蛋白E遺伝子 / 11C PiB-PET / 18F THK5351-PET / ロゴペニック失語 / 後部脳萎縮症 / アミロイド / 分子脳画像 / アミロイドPiB-PET / PiB-PET

研究成果の概要

アルツハイマー病の臨床病型（早期発症、後期発症、ロゴペニック型（lvPPA）、後部脳萎縮型）ではlvPPAにおいてCMBの分布、CMBと軸索神経変性の関連を明らかにした。APOEε2ホモ接合体を有するAD症例において、低アポリポ蛋白B血症、低脂血症、脳表ヘモジデリン沈着を認め、脳アミロイドアンギオパチーによる脳葉出血を呈し、血管Aβの病理所見を報告した。PiB-PETによる脳Aβの蓄積、THK5351-PETにより脳内のastrogliosisおよび一部のタウ蓄積を反映する所見を得た。遺伝子解析では、脂質異常症に関連する複数の遺伝子多型変異を認め、APOEε2アレルとCAAの関連が推測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非定型アルツハイマー病（AD）のロゴペニック型（lvPPA）では脳葉微小出血（CMB）の左側偏位の分布、軸索神経変性との関連を明らかにした。アポリポ蛋白E遺伝子（APOE）ε2ホモ接合体を有し、再発性脳葉出血を呈するADにおいて、低アポリポ蛋白B血症、低脂血症、PiB-PETによる脳Aβの蓄積、THK5351-PETによりタウ蓄積およびastrogliosisを反映する所見を得た。遺伝子解析では脂質異常症に関連する複数の遺伝子多型変異を認めており、APOE ε2とCAAの関連が推測された。ADのCAAにはAPOEε2、ε4アレルに加え、複数のリスク因子が関与し、脳葉出血に至ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Polygenic effects on the risk of Alzheimer’s disease in the Japanese population (2024)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M et al.
  • 雑誌名: Alzheimer's Research & Therapy 巻: 16 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1186/s13195-024-01414-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nationwide survey of patients with multisystem proteinopathy in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Takahashi Yuji、Hashimoto Jun、Murakami Ayuka、Nakamura Ryoichi、Katsuno Masahisa、Izumi Rumiko、Suzuki Naoki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、the Japan MSP Study Group
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: - 号: 4 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1002/acn3.52011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher longitudinal brain white matter atrophy rate in aquaporin-4 IgG-positive NMOSD compared with healthy controls (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Mori M, Hirano S, Uzawa A, Uchida T, Muto M, Ohtani R, Aoki R, Hirano Y, Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI), Kuwabara S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12631-12631
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38893-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical application of optimized AT(N) classification in Alzheimer’s clinical syndrome (ACS) and non-ACS conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Kensaku、Tsukie Tamao、Kikuchi Masataka、Tokutake Takayoshi、Washiyama Kazuo、Shimizu Soichiro、Yoshizawa Hiroshi、Kuroha Yasuko、Yajima Ryuji、Mori Hiroshi、Arakawa Yasuaki、Onda Kiyoshi、Miyashita Akinori、Onodera Osamu、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 127 ページ: 23-32
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2023.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 次の一手-神経筋疾患難治例をどのように治療するか カプグラ症候群を含む妄想性誤認症候群が強いレビー小体型認知症の高齢者-脳神経内科医の立場から対応と介入のあり方を考える (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田 将樹
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 74 号: 5 ページ: 692-699
  • DOI: 10.11477/mf.1416202098
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2022-05-01
• [雑誌論文] Different AT(N) profiles and clinical progression classified by two different N markers using total tau and neurofilament light chain in cerebrospinal fluid (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Kensaku、Kikuchi Masataka、Tsukie Tamao、Suzuki Kazushi、Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Hara Norikazu、Miyashita Akinori、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi、collaboration author: Masaki Ikeda
  • 雑誌名: BMJ Neurology Open 巻: 4 号: 2 ページ: e000321-e000321
  • DOI: 10.1136/bmjno-2022-000321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comparison of cerebral amyloid angiopathy in the cerebellum and <scp>CAA</scp> ‐positive occipital lobe of 60 brains from routine autopsies (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Koichi、Amari Masakuni、Ikeda Masaki、Fukuda Toshio、Suzuki Keiji、Takatama Masamitsu
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 6 ページ: 483-487
  • DOI: 10.1111/neup.12838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polygenic variants related to familial hypobetalipoproteinemia in a patient with Alzheimer’s disease homozygotic for the APOE ε2 allele presenting multiple cortical superficial siderosis and recurrent lobar hemorrhages (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki、Okamoto Koichi、Suzuki Keiji、Amari Masakuni、Takai Eriko、Takatama Masamitsu、Yokoo Hideaki、Ishibashi Shun、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: neurogenetics 巻: 23 号: 1 ページ: 69-71
  • DOI: 10.1007/s10048-021-00672-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent Lobar Hemorrhages and Multiple Cortical Superficial Siderosis in a Patient of Alzheimer's Disease With Homozygous APOE ε2 Allele Presenting Hypobetalipoproteinemia and Pathological Findings of 18F-THK5351 Positron Emission Tomography: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki, Okamoto Koichi, Suzuki Keiji, Takai Eriko, Kasahara Hiroo et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 12 ページ: 645625-645625
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.645625
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral Microbleeds, Cerebrospinal Fluid, and Neuroimaging Markers in Clinical Subtypes of Alzheimer's Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki, Okamoto Koichi, Suzuki Keiji, Takai Eriko, Kasahara Hiroo et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 12 ページ: 543866-543866
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.543866
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent Lobar Hemorrhages and Multiple Cortical Superficial Siderosis in a Patient of Alzheimer’s Disease with Homozygous APOE e2 Allele Presenting Hypobetalipoproteinemia and Pathological Findings of 18F-THK5351 PET (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Tashiro Y, Shimizu C, Shoji M, Takatama S, Naito I, Sato M, Sakai Y, Amari M, Takatama M, Takahashi M, Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H, Kurabayashi M, Ishibashi S, Ishii K, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 神経疾患の診断における落とし穴-誤診を避けるために 認知症疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 将樹
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 号: 4 ページ: 323-330
  • DOI: 10.11477/mf.1416201531
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Neurofilament Light Chain and YKL-40 CSF Levels in One Japanese IBMPFD Patient With VCP R155C Mutation: A Clinical Case Report With CSF Biomarker Analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki、Kuwabara Takeo、Takai Eriko、Kasahara Hiroo、Furuta Minori、Sekine Akiko、Makioka Kouki、Yamazaki Tsuneo、Fujita Yukio、Nagashima Kazuaki、Higuchi Tetsuya、Tsushima Yoshito、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 757-766
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.00757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurogenic calf amyotrophy with CK elevation by entrapment radiculopathy; clinical, radiological, and pathological analyses of 18 cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata M, Kasahara H, Makioka K, Ikeda M, Nagashima K, Fujita Y, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 267 号: 12 ページ: 3528-3540
  • DOI: 10.1007/s00415-020-10021-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/jad-191016
  • NAID: 120006949464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep White Matter Lesions Are Associated with Early Recognition of Dementia in Alzheimer's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasahara H, Ikeda M, Nagashima K, Fujita Y, Makioka K, Tsukagoshi S, Yamazaki T, Takai E, Sanada E, Kobayashi A, Kishi K, Suto T, Higuchi T, Tsushima Y, Ikeda Y
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 68 号: 2 ページ: 797-808
  • DOI: 10.3233/jad-180939
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical usefulness of scales for evaluating cognitive impairment in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Kazuaki、Makioka Kouki、Fujita Yukio、Ikeda Masaki、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 405 ページ: 116414-116414
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.07.032
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病の臨床病型における脳微小出血と脳脊髄液マーカーの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 牧岡幸樹, 笠原浩生, 長嶋和明, 甘利雅邦, 岡本幸市, 高玉真光, 藤田行雄, 池田佳生
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] アルツハイマー病の臨床病型における脳微小出血と脳脊髄液マーカーの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 牧岡幸樹, 笠原浩生, 藤田行雄, 甘利雅邦, 岡本幸市, 高玉真光, 池田佳生
  • 学会等名: 第13回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] アルツハイマー病の臨床病型における脳微小出血と脳脊髄液マーカーの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、牧岡幸樹、笠原浩生、長嶋和明、甘利雅邦、岡本幸市、高玉真光、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第48回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] 認知症の薬物療法（BPSDを含む）日本認知症学会/日本老年精神医学会専門医試験対策講座 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術大会，第37回日本老年精神医学会 合同開催
  • 招待講演
• [学会発表] Microbleeds and CSF Markers in Clinical Subtype of Alzheimer's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 牧岡幸樹, 藤田行雄, 長嶋和明, 甘利雅邦, 岡本幸市, 高玉真光, 池田佳生
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術大会，第37回日本老年精神医学会 合同開催
• [学会発表] CSF NFL and YKL-40 increased in IBMPFD with VCP R155C mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 桑原武夫, 牧岡幸樹, 長嶋和明, 藤田行雄, 池田佳生
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術大会，第37回日本老年精神医学会 合同開催
• [学会発表] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の効果に対する脳虚血性変化の影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笠原先生, 池田将樹, 池田佳生
  • 学会等名: 第12回日本脳血管・認知症学会総会 VAS-COG Japan 2022
• [学会発表] CSF NFL and YKL-40 increased in IBMPFD with VCP R155C mutation: a case report and literature review (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 桑原武夫, 牧岡幸樹, 笠原先生, 長嶋和明, 藤田行雄, 池田佳生
  • 学会等名: 第12回日本脳血管・認知症学会総会 VAS-COG Japan 2022
• [学会発表] CSF NFL and YKL-40 increased in IBMPFD with VCP R155C mutation: a case report and literature review (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 桑原武夫, 池田佳生
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 再発性脳出血を呈し、THK5351 PETにて異常所見を認めたAPOE ε2/ε2保有アルツハイマー病症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、岡本幸市、鈴木慶二、髙井恵理子、笠原浩生、古田夏海、古田みのり、清水千聖、酒井保治郎、甘利雅邦、髙玉真光、樋口徹也、対馬義人、横尾英明、倉林正彦、石橋 俊、石井賢二、池田佳生
  • 学会等名: 第47回日本脳卒中学会学術集会（STROKE2022）
• [学会発表] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE ε2/ε2 and THK5351 PET findings (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Shimizu C, Sakai Y, Amari M, Takatama M，Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H，Ishibashi S，Kurabayashi M，Ishii K, Ikeda Y.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] アルツハイマー病患者における、脳アミロイド蓄積と大脳白質病変との定量的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笠原浩生、池田将樹、池田佳生
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE ε2/ε2 and THK5351 PET findings (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Shimizu C, Sakai Y, Amari M, Takatama M, Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H, Ishibashi S, Kurabayashi M, IshiiK, Ikeda Y
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会学術集会（VAS COG J 2021）
• [学会発表] APOE ε2/ε2、低脂血症、脳葉出血、THK5351 PETにて特異的所見を認めたアルツハイマー病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、岡本幸市、鈴木慶二、髙井恵理子、笠原浩生、古田夏海、古田みのり、清水千聖、酒井保治郎、甘利雅邦、高玉真光、樋口徹也、対馬義人、横尾英明、倉林正彦、石橋 俊、石井賢二、池田佳生
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術大会
• [学会発表] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE e2/e2 and THK5351 PET findings (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ikeda, Koichi Okamoto, Keiji Suzuki, Eriko Takai, Hiroo Kasahara, Natsumi Furuta, Minori Furuta, Chisato Shimizu, Yasujirou Sakai, Masakuni Amari, Masamitsu Takatama, Tetsuya Higuchi, Yoshito Tsushima, Hideaki Yokoo, Shun Ishibashi, Masahiko Kurabayashi, Kenji Ishii, Yoshio Ikeda
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Clinical and CSF analyses in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、小平明果、笠原浩生、牧岡幸樹、長嶋和明、藤田行雄、漆田優樹、甘利雅邦、針谷康夫、岡本幸市、樋口徹也、対馬義人、池田佳生
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アルツハイマー病における脳アミロイドアンギオパチーの臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、笠原浩生、牧岡幸樹、長嶋和明、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第45回日本脳卒中学会学術大会
• [学会発表] Clinical characteristics and CSF biomarkers in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ikeda, Hiroo Kasahara, Kouki Makioka, Kazuaki Nagashima, Yukio Fujita, Yoshio Ikeda
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] アルツハイマー病における脳アミロイドアンギオパチーの臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、笠原浩生、長嶋和明、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アルツハイマー病における脳アミロイドアンギオパチーの臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、笠原浩生、長嶋和明、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第10回日本脳血管・認知症学会学術集会
• [学会発表] 皮質脳表ヘモジデリン沈着を呈するアルツハイマー病の脳微小出血の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、笠原浩生、長嶋和明、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Transient focal neurological episodes in AD cases presenting cortical superficial siderosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 笠原浩生, 藤田行雄, 長嶋和明，池田佳生．
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術集会
• [学会発表] 脳表ヘモジデリン沈着を呈するアルツハイマー病にみられる脳微小出血の臨床的検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 笠原浩生, 藤田行雄, 長嶋和明，池田佳生．
  • 学会等名: 第9回日本脳血管・認知症学会総会VAS-COG Japan 2018
• [学会発表] 皮質脳表ヘモジデリン沈着を呈するアルツハイマー病にみられる脳微小出血の臨床的検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 笠原浩生, 藤田行雄, 長嶋和明，池田佳生．
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 皮質脳表ヘモジデリン沈着を呈するアルツハイマー病にみられる脳微小出血の臨床的意義． (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 笠原浩生, 藤田行雄, 長嶋和明，池田佳生．
  • 学会等名: 第44回日本脳卒中学会学術集会
• [図書] 脳神経内科診断ハンドブック改訂2版 = Handbook for diagnosis on neurology（下畑享良 編著） (2024)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、池田佳生
  • 総ページ数: 614
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498328792
• [図書] 令和4年日本認知症学会/日本老年精神医学会専門医試験対策講座テキスト (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹（分担執筆：認知症の薬物療法（BPSDを含む））
  • 総ページ数: 213
  • 出版者: 日本認知症学会/日本老年精神医学会編集
• [図書] 「放射線脊髄症」pp.391-396 脳神経内科診断ハンドブック（下畑享良編著） (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、池田佳生
  • 総ページ数: 603
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498328785