脊髄小脳失調症新規モデルマウスを用いた病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 18K07503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
• 研究分担者: 竹内 英之 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (30362213) ; 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 國井 美紗子 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80725200)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: spinocerebellar ataxia / mouse model / calcium channel / 脊髄小脳失調症 / 脊髄小脳変性症 / マウスモデル

研究成果の概要

申請者らは脊髄小脳失調症42型（SCA42）の原因として知られるCACNA1GのR1715H変異をCRISPR/Cas9を用いたゲノム編集により導入したノックインマウス（Cacna1g_R1723H_KIマウス）を作成した。変異ノックインマウスは失調症状、Purkinje細胞（PC）脱落を呈した。PCの電気生理学的検査において、ホモのノックインマウスで電流電圧曲線の変化、rebound firingの減少を認めた。このように、申請者らはSCA42モデルマウスの確立に成功した。さらにT型VGCC機能修飾薬の経口投与を行い、ヘテロノックインマウスの失調症状、神経変性が改善を示唆する結果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SCA分野においては、現時点で有効な疾患修飾治療が存在しない。SCA42自体は希少疾患であるが、本研究ではSCA42の症状を再現するモデルの開発に成功し、チャネル機能修飾治療により失調症状、神経変性が抑制されることを示唆する所見が得た。この結果は、SCAの新たな疾患修飾治療の可能性を示したものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis B Virus-related Vasculitic Neuropathy in an Inactive Virus Carrier Treated with Intravenous Immunoglobulin (2020)
  • 著者名/発表者名: Kusama Kaori、Nakae Yoshiharu、Tada Mikiko、Higashiyama Yuichi、Miyaji Yosuke、Yamaura Genpei、Kunii Misako、Tanaka Kenichi、Ohyama Ken、Koike Haruki、Joki Hideto、Doi Hiroshi、Koyano Shigeru、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 23 ページ: 3075-3078
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4498-20
  • NAID: 130007948802
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-read Sequencing Identifies the Pathogenic Nucleotide Repeat Expansion in RFC1 in a Japanese Case of CANVAS (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruko Nakamura, Hiroshi Doi, Satomi Mitsuhashi, Satoko Miyatake, Kazutaka Katoh, Martin C Frith, Tetsuya Asano, Yosuke Kudo, Takuya Ikeda, Shun Kubota, Misako Kunii, Yu Kitazawa, Mikiko Tada, Mitsuo Okamoto, Hideto Joki, Hideyuki Takeuchi, Naomichi Matsumoto, Fumiaki Tanaka
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 5 ページ: 475-480
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0733-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reply to "GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC is Rare in European Leukoencephalopathy" (2020)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Okubo M, Fukai R, Fujita A, Mitsuhashi S, Takahashi K, Kunii M, Tada M, Fukuda H, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Sone J, Sobue G, Takeuchi H, Matsumoto N and Tanaka F
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 88 号: 3 ページ: 642-643
  • DOI: 10.1002/ana.25819
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo CACNA1G variants in developmental delay and early-onset epileptic encephalopathies (2020)
  • 著者名/発表者名: Misako Kunii, Hiroshi Doi, Shunta Hashiguchi, Toyojiro Matsuishi, Yasunari Sakai, Mizue Iai, Masaki Okubo, Haruko Nakamura, Keita Takahashi, Atsuko Katsumoto, Mikiko Tada, Hideyuki Takeuchi, Taro Ishikawa, Noriko Miyake, Hirotomo Saitsu, Naomichi Matsumoto, Fumiaki Tanaka
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 416 ページ: 117047-117047
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR2 is localized in microglia and neurons, as well as infiltrating monocytes, in the lumbar spinal cord of ALS mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komiya H, Takeuchi H (責任著者), Ogawa Y, Hatooka Y, Takahashi K, Katsumoto A, Kubota S, Nakamura H, Kunii M, Tada M, Doi H, Tanaka F
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 64-64
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00607-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prenatal clinical manifestations in individuals with COL4A1/2 variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Miyatake S, Taguri M, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 0 号: 8 ページ: 106896-106896
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106896
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tonsillectomy Improved Therapeutic Response in Anti-SRP Myopathy With Chronic Tonsillitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Takuya、Takeuchi Hideyuki、Takahashi Keita、Nakamura Haruko、Kunii Misako、Katsumoto Atsuko、Tada Mikiko、Higashiyama Yuichi、Hibiya Takashi、Suzuki Shigeaki、Nishino Ichizo、Koyano Shigeru、Doi Hiroshi、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 595480-595480
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.595480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CGG expansion in NOTCH2NLC is associated with oculopharyngodistal myopathy with neurological manifestations (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara M, Iida A, Kumutpongpanich T, Ozaki A, Oya Y, Konishi H, Nakamura A, Abe R, Takai H, Hanajima R, Doi H, Tanaka F, Nakamura H, Nonaka I, Wang Z, Hayashi S, Noguchi S, Nishino I.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 204-204
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01084-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel <i>VRK1</i> Mutations in a Patient with Childhood-onset Motor Neuron Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaura Genpei、Higashiyama Yuichi、Kusama Kaori、Kunii Misako、Tanaka Kenichi、Koyano Shigeru、Nakashima Mitsuko、Tsurusaki Yoshinori、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Iwahashi Yukiko、Joki Hideto、Matsumoto Naomichi、Doi Hiroshi、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 18 ページ: 2715-2719
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2126-18
  • NAID: 130007706950
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-09-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi S, Doi H, Kunii M, Nakamura Y, Shimuta M, （32名略） Ishikawa T, Tanaka F
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 130 ページ: 104516-104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sone Jun、Mitsuhashi Satomi et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 号: 8 ページ: 1215-1221
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0459-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC in Adult Patients with Leukoencephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo Masaki、Doi Hiroshi、et al.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 6 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1002/ana.25586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic analysis of exosome-enriched fractions derived from cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Noriko、Doi Hiroshi、Kurata Yoichi、Kagawa Hiroyuki、Atobe Yoshitoshi、Funakoshi Kengo、Tada Mikiko、Katsumoto Atsuko、Tanaka Kenichi、Kunii Misako、Nakamura Haruko、Takahashi Keita、Takeuchi Hideyuki、Koyano Shigeru、Kimura Yayoi、Hirano Hisashi、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: in press ページ: 30487-0
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-traumatic Acute Epidural Hematoma in Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukai Ryoko、Takahashi Keita、Abe Hiroyuki、Higashiyama Yuichi、Doi Hiroshi、Takeuchi Hideyuki、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 10 ページ: 763-763
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent NUS1 canonical splice donor site mutation in two unrelated individuals with epilepsy, myoclonus, ataxia and scoliosis - a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Den Kouhei、Kudo Yosuke、Kato Mitsuhiro、Watanabe Kosuke、Doi Hiroshi、Tanaka Fumiaki、Oguni Hirokazu、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Mitsuhashi Satomi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 19 号: 1 ページ: 253-253
  • DOI: 10.1186/s12883-019-1489-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult-onset vocal cord paralysis in slow-channel congenital myasthenic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Haruko、Komiya Hiroyasu、Uematsu Eri、Nakae Yoshiharu、Tanaka Kenichi、Kunii Misako、Tada Mikiko、Joki Hideto、Koyano Shigeru、Matsumoto Naomichi、Doi Hiroshi、Takeuchi Hideyuki、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Neurology: Clinical Practice 巻: 9 号: 5
  • DOI: 10.1212/cpj.0000000000000599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi H、Koyano S、Miyatake S、Nakajima S、Nakazawa Y、Kunii M、Tomita-Katsumoto A、Oda K、Yamaguchi Y、Fukai R、Ikeda S、Kato R、Ogata K、Kubota S、Hayashi N、Takahashi K、Tada M、Tanaka K、Nakashima M、Tsurusaki Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 4 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0408-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analysis of adult leukoencephalopathy patients using a custom-designed gene panel (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunii M.、Doi H.、Ishii Y.、Ohba C.、Tanaka K.、Tada M.、Fukai R.、Hashiguchi S.、Kishida H.、Ueda N.、Kudo Y.、Kugimoto C.、Nakano T.、Udaka N.、Miyatake S.、Miyake N.、Saitsu H.、Ito Y.、Takahashi K.、Nakamura H.、Tomita-Katsumoto A.、Takeuchi H.、Koyano S.、Matsumoto N.、Tanaka F.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: - 号: 2 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1111/cge.13371
  • 査読あり
• [雑誌論文] White matter hyperintensities on MRI in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease with dementia, and Alzheimer's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Joki Hideto、Higashiyama Yuichi、Nakae Yoshiharu、Kugimoto Chiharu、Doi Hiroshi、Kimura Katsuo、Kishida Hitaru、Ueda Naohisa、Nakano Tatsu、Takahashi Tatsuya、Koyano Shigeru、Takeuchi Hideyuki、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 385 ページ: 99-104
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.12.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid level of Nogo receptor 1 antagonist lateral olfactory tract usher substance (LOTUS) correlates inversely with the extent of neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Keita、Takeuchi Hideyuki、Kurihara Yuji、Doi Hiroshi、Kunii Misako、Tanaka Kenichi、Nakamura Haruko、Fukai Ryoko、Tomita-Katsumoto Atsuko、Tada Mikiko、Higashiyama Yuichi、Joki Hideto、Koyano Shigeru、Takei Kohtaro、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 15 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1084-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of anaphylactic shock by methylprednisolone in neuromyelitis optica (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Keita、Asano Tetsuya、Higashiyama Yuichi、Koyano Shigeru、Doi Hiroshi、Takeuchi Hideyuki、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis Journal 巻: 24 号: 11 ページ: 1514-1516
  • DOI: 10.1177/1352458518763099
  • NAID: 120006808928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Schneeberger Sacha、Koyama Norihisa、Yokochi Kenji、Ohmura Kayo、、Hennet Thierry、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Confirmation of SLC5A7-related distal hereditary motor neuropathy 7 in a family outside Wales (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K.、Takahashi K.、Miyatake S.、Mitsuhashi S.、Hamanoue H.、Miyaji Y.、Fukai R.、Doi H.、Fujita A.、Imagawa E.、Iwama K.、Nakashima M.、Mizuguchi T.、Takata A.、Miyake N.、Takeuchi H.、Tanaka F.、Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 号: 2 ページ: 274-275
  • DOI: 10.1111/cge.13369
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese Family of Spinocerebellar Ataxia Type 21: Clinical and Neuropathological Studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Yahikozawa Hiroyuki、Miyatake Satoko、Sakai Toshiaki、Uehara Takeshi、Yamada Mitsunori、Hanyu Norinao、Futatsugi Yasuhiro、Doi Hiroshi、Koyano Shigeru、Tanaka Fumiaki、Suzuki Atsushi、Matsumoto Naomichi、Yoshida Kunihiro
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 525-530
  • DOI: 10.1007/s12311-018-0941-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【もっとうまくいく！病診連携の「伝え方」 わかりやすく伝えるための診療情報提供書作成のコツ】第II章＜診療科別＞コンサルトのポイント E. 脳神経内科へのコンサルト 歩行障害． (2018)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏、田中 章景
  • 雑誌名: 内科 巻: 122 ページ: 564-566
• [雑誌論文] 【ニューロジェネティクス新時代 次世代シークエンサーが拓く新しい世界】 筋疾患・神経疾患のジェネティクス 筋萎縮性側索硬化症. (2018)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏、田中 章景
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 206-209
• [雑誌論文] 【中枢神経疾患における末梢神経障害】 有棘赤血球舞踏病における末梢神経障害. (2018)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏、田中 章景
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 89 ページ: 457-462
• [学会発表] Genetic analysis of adult leukoencephalopathies (2020)
  • 著者名/発表者名: 土井宏，大久保正紀，深井綾子，國井美紗子，岸田日帯，高橋慶太，勝元敦子，多田美紀子，藤田京志，三橋里美，宮武聡子，伊藤泰広， 上田直久，児矢野繁，竹内英之，松本直通，田中章景
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋口俊太，土井宏，國井美紗子，中村行宏，志牟田美佐，鈴木江津子，大久保正紀, 窪田瞬，多田美紀子，児矢野繁，竹内英之，石川太郎，田中章景
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Doi, Shunta Hashiguchi, Misako Kunii, Yukihiro Nakamura, Misa Shimuta, Etsuko Suzuki, Masaki Okubo, Toshikuni Sasaoka, Hideyuki Takeuchi, Taro Ishikawa, Fumiaki Tanaka
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical characteristics of four patients with ERCC4 mutations manifesting ataxia phenotype. (2018)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏, 児矢野繁, 宮武聡子, 中島伸二, 中沢由華, 國井美紗子, 勝元敦子, 深井綾子, 荻朋男, 竹内英之, 松本直通, 田中章景
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会