オートファジー・酸化ストレスの観点からのp62ーALS変異の疾患発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07505
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 渡邊 義久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50363990)
• 研究分担者: 徳田 隆彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80242692)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 筋委縮性硬化症 / 前頭側頭型認知症 / p62 / オートファジー / 酸化ストレス / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 酸化ストレス応答 / ALS / 変異 / SQSTM1/p62

研究成果の概要

筋委縮性側索硬化症（ALS）/前頭側頭型認知症（FTD）の原因遺伝子の1つとして多機能タンパク質p62が明らかになっている。本研究ではこのp62の変異と疾患発症機序の研究を行った。変異型p62はストレスにより発現誘導を受けたプロテアーゼによってKeap1結合ドメインやLC3結合ドメインで切断される。この切断は酸化ストレス応答の制御やユビキチン化タンパク質のオートファジー分解などの機能が障害されることを明らかにした。これらの障害がALS/FTDの発症原因の1つになっている可能性が示唆され、変異p62を切断するプロテアーゼの阻害剤は新たな治療法になる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では筋委縮性側索硬化症（ALS）/前頭側頭型認知症（FTD）の原因遺伝子の1つであるp62による疾患発症機序の研究を行った。ALS/FTD変異p62はストレスにより異常な切断を受け、酸化ストレス応答やオートファジーに障害を及ぼすことが明らかになった。今後、この異常切断を行うプロテアーゼを解明することで新たな治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin, Autophagy and Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Taguchi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 9 ページ: 2022-2022
  • DOI: 10.3390/cells9092022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α-Synuclein Promotes Maturation of Immature Juxtaglomerular Neurons in the Mouse Olfactory Bulb. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K., Watanabe Y., Tsujimura A., and Tanaka M.
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 3 ページ: 1291-1304
  • DOI: 10.1007/s12035-019-01814-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of α-synuclein is regulated in a neuronal cell type-dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹
  • 雑誌名: Anatomical Science International 巻: 94 号: 1 ページ: 11-22
  • DOI: 10.1007/s12565-018-0464-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima T, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 847-847
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 嗅球傍糸球体神経に高発現するパーキンソン病責任分子α-シヌクレインの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹.
  • 学会等名: Neuro2020
• [学会発表] ALS-FTD-linked mutations of SQSTM1/p62 suppress oxidative stress response via the NRF2-Keap1 axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Taguchi K, Tsujimura A, Ueyama M, Nagai Y, Tanaka M.
  • 学会等名: FENS2020
  • 国際学会
• [学会発表] 一過性脳虚血モデルを用いた嗅球傍糸球体細胞に高発現するパーキンソン病関連分子α-シヌクレインの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏, 渡邊義久, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] α-Synuclein promotes maturation of immature juxtaglomerular neurons in the mouse olfactory bulb (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, K., Watanabe, Y., Tsujimura, A., Tanaka, M
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 虚血モデルを用いた嗅球傍糸体細胞に高発現するパーキンソン病関連分子α―シヌクレインの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹
  • 学会等名: 第60回日本組織細胞化学会総会
• [学会発表] 脳虚血モデルを用いた嗅球傍糸球体細胞に高発現するパーキンソン病関連分子α-シヌクレインの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏, 渡邊義久, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第9回4大学連携研究フォーラム
• [学会発表] 脳虚血モデルを用いた嗅球傍糸球体細胞に高発現するα-シヌクレインの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] α-Sunuclein counteracts immature identity of the periglomerular cells in the mouse olfactory bulb after ischemic stroke. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Taguchi, Y. Watanabe, A. Tsujimura, M. Tanaka.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学会大会
• [学会発表] Isolation and characterization of cell-to-cell transmissible α-synuclein seeds (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Watanabe Y, Tsujimura A, Tanaka M.
  • 学会等名: 8th APICA
  • 国際学会
• [学会発表] 神経細胞間伝播性α-シヌクレインシードの同定とその解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹
  • 学会等名: 第94回日本解剖学会近畿支部学術集会
• [図書] Regulation of Autophagy by the Heat Shock Factor 1-Mediated Stress Response Pathway. In: Asea A., Kaur P. (eds) Heat Shock Proteins and Stress. Heat Shock Proteins, vol 15. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Tanaka M.
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: Springer Publishing
  • ISBN: 9783319907246