αシヌクレインを削減するエキソソームの生成過程の解明と新規PD治療法開発

• 研究課題/領域番号: 18K07510
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 常深 泰司 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50401344)
• 研究分担者: 赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60338184)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エキソソーム / パーキンソン病 / αシヌクレイン / レヴィ小体 / アストロサイト / アルファシヌクレイン / ATP13A2 / Lewy小体 / ライブイメージング / 超解像顕微鏡 / Kufor-Rakeb症候群

研究成果の概要

エキソソームとαシヌクレインの脳内伝播の関係を解明するためエンドライソゾームタンパク質であるATP13A2のノックアウトマウスと過剰発現系を用いた。線状体への繊維化αシヌクレイン（PFF）の注入でLewy小体様病理形成はノックアウトでは同じで、過剰発現で軽減した。PFFはグリア細胞に取り込まれ、神経細胞に蓄積した。これはLewy小体様病理形成に時間がかかり、PFFのグリアへの取り込みが必要である事を示唆する。
また、アストロサイトはより多くのエキソソームとPFFを分泌し、神経細胞のαシヌクレインを軽減し、神経細胞間の伝播を抑制した。これはグリア細胞が治療ターゲットとなる可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、エキソソームがαシヌクレインの脳内伝播とLewy小体病理形成に深く関与していることが明らかとなりました。また、アストロサイトはより多くのエキソソームを分泌し、αシヌクレインを分泌することで神経細胞の蓄積を軽減するのみならず神経細胞間のαシヌクレインの伝播を抑制しました。以上の結果はグリア細胞のエキソソームがパーキンソン病の新たな治療ターゲットとなる可能性を示しています。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytes Protect Human Dopaminergic Neurons from α-Synuclein Accumulation and Propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi Taiji、Ishiguro Yuta、Yoroisaka Asako、Valdez Clarissa、Miyamoto Kengo、Ishikawa Keiichi、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Krainc Dimitri
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 号: 45 ページ: 8618-8628
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0954-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shared Metabolic Profile of Caffeine in Parkinsonian Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshige‐Amano Haruka、Saiki Shinji、Fujimaki Motoki、Ueno Shin‐Ichi、Li Yuanzhe、Hatano Taku、Ishikawa Kei‐Ichi、Oji Yutaka、Mori Akio、Okuzumi Ayami、Tsunemi Taiji、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Imamichi Yoko、Nanmo Hisayoshi、Nojiri Shuko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 35 号: 8 ページ: 1438-1447
  • DOI: 10.1002/mds.28068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bilateral thigh compartment syndromes from extended sitting with forward bending. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Tsunemi T, Hattori A, Nakazato-Taniguchi T, Yasuhara H, Ogaki K, Hattori N
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 5868 ページ: 30213-9
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Protective role of astrocytes on α-synuclein accumulation and propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: Taiji Tsunemi, Yuta Ishiguro, Asako Yoroisaka, Dimitri Krainc, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: International Congress, Movement Disorder Society
  • 国際学会
• [学会発表] The exosomal a-syn filaments can be a novel biomarker of Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ishiguro, Taiji Tsunemi, Asako Yoroisaka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: International Congress, Movement Disorder Society
  • 国際学会
• [学会発表] ATP13A2/PARK9 protects brains from α-synuclein propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Tsunemi, Y. Ishiguro, A. Yoroisaka, A. Okuzumi, N. Nukina and N. Hattori
  • 学会等名: 第61回日本精神神経学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] The a-syn filaments in exosomes are useful biomarker for Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ishiguro, Taiji Tsunemi, Asako Yoroisaka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第61回日本精神神経学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] FTD-3-asscociated CHMP2B mutations lead to impaired exosomal secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Taiji Tsunemi, Yuta Ishiguro, Asako Yoroisaka, Wado Akamatsu2 Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Spreading of α-synuclein in Atp13a2-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 常深 泰司、石黒雄太、鎧坂 朝子、奥住 文香、貫名 信行、服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] The effect of ATP13A2/PARK9 levels on a-synuclein spreading in mice brains (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Tsunemi, Y. Ishiguro, A. Okuzumi, A. Yoroisaka, N. Nobuyuki and N. Hattori
  • 学会等名: International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomal alpha synuclein secretion is beneficial for cellular models of Kufor-Rakeb syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Taiji Tsunemi, Yuta Ishiguro, Wado Akamatsu, Dimitri Krainc, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] The increased α-syn expression inhibits exosome secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ishiguro、Taiji Tsunemi, Asako Yoroisaka, Wado Akamatsu, Dimitri Krainc, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 国際学会