ヒトiPS細胞由来神経オルガノイドを用いた筋萎縮性側索硬化症の軸索病態の解析

• 研究課題/領域番号: 18K07519
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 直輝 東北大学, 大学病院, 助教 (70451599)
• 研究分担者: 割田 仁 東北大学, 大学病院, 助教 (30400245) ; 青木 正志 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / iPS細胞 / 軸索 / ALS / 運動ニューロン軸索 / 軸索レジリエンス / オミックス解析 / FUS / RNA代謝 / 軸索病態 / マイクロ流体デバイス / RNAシークエンス

研究成果の概要

神経オルガノイド培養の軸索部分から抽出したRNAシークエンス解析によりFUS変異病態に関連する遺伝子Fos-Bを見出した。遺伝子Fos-Bが運動ニューロンにおけるFUS変異に伴う異常突起の形成に関わっていることを証明し、さらにゼブラフィッシュとヒト剖検脊髄を用いて、Fos-BとALS病態との関連性を示した。これらの成果はEBioMedicine誌に2019年に報告した。2021年にはALSの原因遺伝子であるTARDBP変異iPS細胞を用いてPhox2Bの発現低下を見出しStem Cell Reports誌に受理された。運動ニューロン脆弱性の基盤となる軸索病態について、今後も検討を重ねていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ALS患者は日本で約1万人、世界で約35万人と想定され、高齢化に伴い増加傾向にある。人工呼吸器を使用しなければ2-5年で呼吸不全により死亡する予後不良の難病である。根本的な治療法が確立されていない。本研究はALSの初期から病変がみとめられる軸索の病態にフォーカスすることで早期治療介入が可能となると考えた。ALS軸索病態の鍵分子を明らかにすることで、新規治療法開発への道筋がつけられたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Misawa K, Tohnai G, Nakatochi M, Furuhashi S, Atsuta N, Hayashi N, Yokoi D, Watanabe H, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Kanai K, Hattori N, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Shibuya K, Kuwabara S, Suzuki N, Aoki M, Ohta Y, Yamashita T, Abe K, Hashimoto R, Aiba I, Okada Y, Nagasaki M, Sobue G. et al.,
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 23 号: 1 ページ: 526-526
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01251-2
  • NAID: 120007178464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of an ALS human iPSC line KEIOi001-A from peripheral blood of a Charcot disease-affected patient carrying TARDBP p.N345K heterozygous SNP mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Leventoux Nicolas、Morimoto Satoru、Hara Kenju、Nakamura Shiho、Ozawa Fumiko、Mitsuzawa Shio、Akiyama Tetsuya、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 47 ページ: 101896-101896
  • DOI: 10.1016/j.scr.2020.101896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMPK Complex Activation Promotes Sarcolemmal Repair in Dysferlinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Hiroya、Suzuki Naoki、Kanno Shin-ichiro、Kawahara Genri、Izumi Rumiko、Takahashi Toshiaki、Kitajima Yasuo、Osana Shion、Nakamura Naoko、Akiyama Tetsuya、Ikeda Kensuke、Shijo Tomomi、Mitsuzawa Shio、Nagatomi Ryoichi、Araki Nobukazu、Yasui Akira、Warita Hitoshi、Hayashi Yukiko K.、Miyake Katsuya、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 28 号: 4 ページ: 1133-1153
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omics Approach to Axonal Dysfunction of Motor Neurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Naoki、Akiyama Tetsuya、Warita Hitoshi、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of amyotrophic lateral sclerosis patients undergoing tracheostomy invasive ventilation therapy in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Naoki、Atsuta Naoki、Yokoi Daichi、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Katsuno Masahisa、Izumi Yuishin、Kanai Kazuaki、Hattori Nobutaka、Taniguchi Akira、Morita Mitsuya、Kano Osamu、Shibuya Kazumoto、Kuwabara Satoshi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Aiba Ikuko、Mizoguchi Kouichi、Oda Masaya、Kaji Ryuji、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 285-290
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-322213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 ALS2019 家族性ALS (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 直輝、西山 亜由美、加藤 昌昭、割田 仁、青木 正志
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 71 号: 11 ページ: 1169-1181
  • DOI: 10.11477/mf.1416201427
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2019-11-01
• [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Y, Nakagawa T, Morohoshi A, Nakagawa M, Ishida N, Suzuki N, Aoki M, Nakayama K.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 28 号: 20 ページ: 3486-3497
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Suzuki N, Ishikawa M, Fujimori K, Sone T, Kawada J, Funayama R, Fujishima F, Mitsuzawa S, Ikeda K, Ono H, Shijo T, Osana S, Shirota M, Nakagawa T, et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 362-378
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p.N345K mutation in TARDBP in a patient with familial amyotrophic lateral sclerosis: An autopsy case (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Takahiro、Iijima Mutsumi、Shimizu Yuko、Yoshizawa Hiroshi、Miyashiro Mayu、Onizuka Hiromi、Yamamoto Tomoko、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Shibata Noriyuki、Kitagawa Kazuo
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 号: 4 ページ: 286-293
  • DOI: 10.1111/neup.12559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial pneumonia and other adverse events in riluzole-administered amyotrophic lateral sclerosis patients: a retrospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue-Shibui Aya、Kato Masaaki、Suzuki Naoki、Kobayashi Junpei、Takai Yoshiki、Izumi Rumiko、Kawauchi Yuuko、Kuroda Hiroshi、Warita Hitoshi、Aoki Masashi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 19 号: 1 ページ: 72-78
  • DOI: 10.1186/s12883-019-1299-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A juvenile sporadic amyotrophic lateral sclerosis case with P525L mutation in the FUS gene: A rare co-occurrence of autism spectrum disorder and tremor (2019)
  • 著者名/発表者名: Eura Nobuyuki、Sugie Kazuma、Suzuki Naoki、Kiriyama Takao、Izumi Tesseki、Shimakura Naoko、Kato Masaaki、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 398 ページ: 67-68
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.01.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonizing bone morphogenetic protein 4 attenuates disease progression in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shijo Tomomi、Warita Hitoshi、Suzuki Naoki、Ikeda Kensuke、Mitsuzawa Shio、Akiyama Tetsuya、Ono Hiroya、Nishiyama Ayumi、Izumi Rumiko、Kitajima Yasuo、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 307 ページ: 164-179
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TARDBP p.G376D mutation, found in rapid progressive familial ALS, induces mislocalization of TDP-43 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuzawa Shio、Akiyama Tetsuya、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Kato Masaaki、Warita Hitoshi、Izumi Rumiko、Osana Shion、Koyama Shingo、Kato Takeo、Suzuki Yoshihiro、Aoki Masashi
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 11 ページ: 20-22
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2018.04.001
• [備考] 東北大学神経内科
  • URL: http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 神経軸索分岐異常の改善剤 (2019)
  • 発明者名: 国立大学法人東北大学等
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-060876
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 神経軸索分岐異常の改善 (2019)
  • 発明者名: 秋山徹也、鈴木直輝、割田仁、青木正志ら。
  • 権利者名: 秋山徹也、鈴木直輝、割田仁、青木正志ら。
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-060876
  • 出願年月日: 2019