| 研究課題/領域番号 |
18K07522
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 新潟大学 |
|---|
研究代表者 |
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | TREX1 / RVCL / DNA損傷毒性 / 二本鎖DNA切断 / 細胞老化 / SASP / DNA damage / 脳小血管病 / 老化 |
|---|
| 研究成果の概要 |
我々は二本鎖DNA損傷 (DSB) fociの定量解析から、RVCLに関連するTREX1変異タンパク質がDSBを誘導することを突き止め、この毒性はTREX1のエキソヌクレアーゼ活性と核内局在性に依存することを明らかとした。さらに、このDNA毒性は他の自己免疫性疾患に関連するTREX1変異体では誘導されないことから、RVCL変異特有の毒性であることを突き止めた。このRVCL変異TREX1をヒト正常線維芽細胞に持続的に発現することにより、細胞老化が誘導されることを明らかにした。さらに、RVCL変異TREX1発現誘導老化細胞には細胞老化関連分泌形質(SASP）が同時に誘導されることを突き止めた。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TREX1遺伝子変異で発症する疾患のうち、RVCLに関わる変異のTREX1へ与える作用が不明であった。本研究結果は、これまで不明とされてきたRVCL関連変異TREX1の、RVCL発症に関わる分子機構に対し、RVCL変異特異的なDNA損傷毒性という機能獲得を発見し、初めて本症の分子メカニズム解明の突破口を開いた。
RVCLは、中年期に発症し、死に至る非常に重篤な疾患である。本研究結果は、この重篤な遺伝性疾患の治療法の開発に向けた、画期的な一歩となる可能性が高い。
|
