血液脳関門と血液神経関門の人為的改変を可能とする新規生物学的製剤の創薬

• 研究課題/領域番号: 18K07526
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 清水 文崇 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90535254)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 自己免疫性神経疾患 / 血液脳関門 / GRP78抗体 / 視神経脊髄炎 / 傍腫瘍性小脳変性症 / 血液神経関門 / 新規抗体製剤開発 / 細胞モデル / 神経免疫疾患 / 自己免疫性ニューロパチー

研究成果の概要

自己免疫性神経疾患患者検体から血液脳関門(BBB)を破綻させる新規自己抗体の同定を試み，glucose-regulated protein (GRP) 78抗体が重要な役割を果たすことが明らかとなった．本研究により，①視神経脊髄炎では，長大な脊髄病変をもつ病型でBBB破綻が強くみられ，GRP78抗体が高率に陽性となり，GRP78抗体陽性例で症状がより重症となること，②傍腫瘍性小脳変性症を合併したランバート・イートン筋無力症でGRP78抗体が陽性となり，BBB破綻に関与することが明らかとなり，血液脳関門破綻をきたす新規自己抗体としてGRP78抗体の役割が明確となった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

傍腫瘍性小脳変性症を合併したランバート・イートン筋無力症の発症機序が明らかとなった．GRP78は癌細胞とBBB構成内皮細胞の細胞表面に多く発現しており，細胞表面に発現するGRP78はNF-κBシグナル活性に関与する．さらに，担癌患者では血中にGRP78抗体が検出されることが報告されている．傍腫瘍性小脳変性症を合併したランバート・イートン筋無力症発症の病態機序として，GRP78とP/Q型VGCCは癌細胞表面に発現しており，腫瘍との交差免疫により産生されたGRP78抗体によるBBB破綻が，同じ機序より産生されたP/Q型VGCC抗体の脳内流入を促進し小脳機能障害を惹起する可能性が考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] 総説 ペリサイトと神経系-生理的役割と病理的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 文崇、神田 隆
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 号: 2 ページ: 151-158
  • DOI: 10.11477/mf.1416201495
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2020-02-01
• [雑誌論文] Advancing human induced pluripotent stem cell‐derived blood‐brain barrier models for studying immune cell interactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Hideaki、Gastfriend Benjamin D.、Soldati Sasha、Perriot Sylvain、Mathias Amandine、Sano Yasuteru、Shimizu Fumitaka、Gosselet Fabien、Kanda Takashi、Palecek Sean P.、Du Pasquier Renaud、Shusta Eric V.、Engelhardt Britta
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16693-16715
  • DOI: 10.1096/fj.202001507rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serotonin/5-HT1A Signaling in the Neurovascular Unit Regulates Endothelial CLDN5 Expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Kotaro、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Nishiura Keisuke、Kunii Yasuto、Sano Yasuteru、Shimizu Fumitaka、Kakita Akiyoshi、Kanda Takashi、Imura Tetsuya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 254-254
  • DOI: 10.3390/ijms22010254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of brain pericytes in blood-brain barrier formation and maintenance: a transcriptomic study of cocultured human endothelial cells derived from hematopoietic stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Heymans Marjolein、Figueiredo Ricardo、Dehouck Lucie、Francisco David、Sano Yasuteru、Shimizu Fumitaka、Kanda Takashi、Bruggmann Rumy、Engelhardt Britta、Winter Peter、Gosselet Fabien、Culot Maxime
  • 雑誌名: Fluids and Barriers of the CNS 巻: 17 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s12987-020-00208-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Validation of a Human Brain Endothelial Microvessel-on-a-Chip Open Microfluidic Model Enabling Advanced Optical Imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Salman Mootaz M.、Marsh Graham、Kusters Ilja、Delinc Matthieu、Di Caprio Giuseppe、Upadhyayula Srigokul、de Nola Giovanni、Hunt Ronan、Ohashi Kazuka G.、Gray Taylor、Shimizu Fumitaka、Sano Yasuteru、Kanda Takashi、Obermeier Birgit、Kirchhausen Tom
  • 雑誌名: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 巻: 8 ページ: 573755-573755
  • DOI: 10.3389/fbioe.2020.573775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a human in vitro blood-brain tumor barrier model of diffuse intrinsic pontine glioma to better understand the chemoresistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Deligne Clmence、Hachani Johan、Duban-Deweer Sophie、Meignan Samuel、Leblond Pierre、Carcaboso Angel M.、Sano Yasuteru、Shimizu Fumitaka、Kanda Takashi、Gosselet Fabien、Dehouck Marie-Pierre、Mysiorek Caroline
  • 雑誌名: Fluids and Barriers of the CNS 巻: 17 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s12987-020-00198-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRP78 antibodies are associated with blood-brain barrier breakdown in paraneoplastic cerebellar degeneration in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Kanda T.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Neuroimmunol 巻: 11 号: 2 ページ: 88-89
  • DOI: 10.1111/cen3.12575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lambert-Eaton筋無力症とGRP78自己抗体 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 文崇, 神田 隆
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 1299-1300
• [雑誌論文] 【免疫性神経疾患update-基礎・臨床研究の最新知見-】自己免疫性神経疾患でのGRP78抗体 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 文崇, 神田 隆
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78 ページ: 1951-1956
• [雑誌論文] GRP78 antibodies damage the blood-brain barrier and relate to cerebellar degeneration in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Takeshita Y, Sano Y, Hamamoto Y, Shiraishi H, Sato T, Yoshimura S, Maeda T, Fujikawa S, Nishihara H, Kitanosono H, Tsujino A, Motomura M, Kanda T.
  • 雑誌名: Brain. 巻: 142 号: 8 ページ: 2253-2264
  • DOI: 10.1093/brain/awz168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRP 78 antibodies are associated with clinical phenotype in neuromyelitis optica (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Fumitaka、Takeshita Yukio、Hamamoto Yuka、Nishihara Hideaki、Sano Yasuteru、Honda Masaya、Sato Ryota、Maeda Toshihiko、Takahashi Toshiyuki、Fujikawa Susumu、Kanda Takashi
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 号: 10 ページ: 2079-2087
  • DOI: 10.1002/acn3.50905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased IP-10 production by blood-nerve barrier in multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy and multifocal motor neuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Oishi M, Sawai S, Beppu M, Misawa S, Matsui N, Miyashiro A, Maeda T, Takeshita Y, Nishihara H, Sano Y, Sato R, Kaji R, Kuwabara S, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 90 号: 4 ページ: 444-450
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-319270
  • NAID: 120006713015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood-brain barrier dysfunction in immuno-mediated neurological diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Nishihara H, Kanda T.
  • 雑誌名: Immunol Med 巻: 41 号: 3 ページ: 120-128
  • DOI: 10.1080/25785826.2018.1531190
• [学会発表] 中国四国地域発で世界的に展開した学術業績 GRP78抗体とNMO この研究の発展から見えてきたこと (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会．
  • 招待講演
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Ogawa R, Takahashi T, Takeshita Y, Misu T, Sano Y, Maeda T, Nakashima I, Fujihara K, Kanda T
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会．
• [学会発表] 当院で診療したCIDP30例の臨床病型と長期経過 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 文崇, 前田 敏彦, 佐藤 亮太, 大石 真莉子, 竹下 幸男, 松尾 欣也, 佐野 泰照, 古賀 道明, 神田 隆
  • 学会等名: 第31回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] MOG抗体関連疾患での血液脳関門破綻メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 文崇, 小川 諒, 原 佳那子, 門野 ちひろ, 高橋 利幸, 竹下 幸男, 三須 建郎, 佐野 泰照, 前田 敏彦, 中島 一郎, 藤原 一男, 神田 隆
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性神経疾患から血液脳関門/血液神経関門を人為的に操作する新規標的分子の同定とその臨床応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇
  • 学会等名: 第60回 日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液神経関門に注目したギラン・バレー症候群患者の新規バイオマーカーの探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，古賀道明，藤井菜月美，竹下幸男，佐野泰照，前田敏彦，佐藤亮太，神田 隆.
  • 学会等名: 第30回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] 小脳性運動失調を合併したLambert-Eaton筋無力症候群患者から血液脳関門破綻に関与するGRP78抗体の同定． (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，竹下幸男，佐野泰照，前田敏彦，藤川 晋，吉村俊祐，北之園寛子，白石 裕一，辻野 彰, 本村政勝，神田 隆．
  • 学会等名: 第31回神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation in anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Ryo Ogawa, Kanako Hara, Toshiyuki Takahashi, Yukio Takeshita, Tatsuro Misu, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Ichiro Nakashima, Kazuo Fujihara, Takashi Kanda.
  • 学会等名: EctriMS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation in anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Ryo Ogawa, Kanako Hara, Toshiyuki Takahashi, Yukio Takeshita, Tatsuro Misu, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Ichiro Nakashima, Kazuo Fujihara, Takashi Kanda.
  • 学会等名: Sendai Conference
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation induced by immunoglobulin G in neuromyelitis optica spectrum disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu , Yuka Hamamoto, Yukio Takeshita, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Masaya Honda and Takashi Kanda
  • 学会等名: 日本神経学会学術集会
• [学会発表] 血液脳関門と血液神経関門を破綻させる自己免疫性神経疾患患者免疫グロブリンGの同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，竹下幸男，古賀道明，佐野泰照，藤井菜月美，浜本優佳，前田敏彦，藤川 晋，神田 隆．
  • 学会等名: 第30回神経免疫学会学術集会
• [学会発表] ギラン・バレー症候群患者由来の免疫グロブリンＧは血液神経関門を破綻させる． (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，古賀道明，藤井菜月美，竹下幸男，佐野泰照，前田敏彦，神田 隆.
  • 学会等名: 第29回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] Identification of antibody-target from patients with central nervous system autoimmune diseases to modify the drug penetration in the blood-brain barrier. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Yukio Takeshita, Yuka Hamamoto, Yasuteru Sano and Takashi Kanda.
  • 学会等名: lood-Brain Barrier - World Preclinical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation induced by immunoglobulin G in multiple sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Kanako Hara, Yukio Takeshita, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Masaya Honda, Ryota Sato and Takashi Kanda.
  • 学会等名: EctriMS
  • 国際学会