アリルの片親起源効果を考慮した多発性硬化症リスク遺伝子の新規同定と寄与機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07529
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 磯部 紀子 九州大学, 医学研究院, 特任准教授 (60452752)
• 研究分担者: 松下 拓也 九州大学, 大学病院, 講師 (00533001) ; 吉良 潤一 九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 片親起源効果 / 遺伝的凝集度 / 関連解析 / エピジェネティクス / 遺伝的刷り込み / SNP / 遺伝子解析

研究成果の概要

多発性硬化症（MS）において片親起源効果に注目し遺伝的要因の発症への寄与機構を検討した。MS関連遺伝子領域であるEVI5領域について、父由来のアリルが発症に関わる領域と、母由来のアリルが関わる領域の両方があることを見いだした。また、各個人がどの程度MSの遺伝的リスクを有しているのかを数値化し、MS患者の家系データを用いて検討した。母の値が父より高い家系が多く、父とMSに罹患した子供の値の間に正の相関があり、片親または両親の値が高いほど子供の値が高かった。
以上より、片親起源効果の検討によりMS発症の詳細な仕組みが解明され両親の遺伝的凝集度がMS発症リスクに軽微ながらも影響する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、神経難病の1つである、多発性硬化症について、その発症の仕組みを明らかにするための研究である。多発性硬化症の発症には、遺伝的発症リスクと環境由来のリスク因子の両方とが組み合わさっているが、遺伝的リスクにおいても、その遺伝的リスクアリルが父親由来であるのか、母親由来であるのか、によって、影響が異なる可能性を見いだした。
本研究によって、これまでの多発性硬化症の発症メカニズムに対し、エピジェネティックな要因を加えて検討することで、多発性硬化症の発症メカニズムをより深く解明することができた。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
• [雑誌論文] HLA genotype-clinical phenotype correlations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders based on Japan MS/NMOSD Biobank data (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M. Nakamura Y. Sato S. Niino M. Fukaura H. Tanaka M. Ochi H. et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 607-607
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79833-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A new clustering method identifies multiple sclerosis‐specific T‐cell receptors (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Fumie、Isobe Noriko、Glanville Jacob、Matsushita Takuya、Maimaitijiang Guzailiayi、Fukumoto Shoko、Watanabe Mitsuru、Masaki Katsuhisa、Kira Jun‐ichi
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 8 号: 1 ページ: 163-176
  • DOI: 10.1002/acn3.51264
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic factors for susceptibility to and manifestations of neuromyelitis optica (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Takuya、Masaki Katsuhisa、Isobe Noriko、Sato Shinya、Yamamoto Ken、Nakamura Yuri、Watanabe Mitsuru、Suenaga Toshihiko、Kira Jun‐ichi、the Japan Multiple Sclerosis Genetic Consortium
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 7 号: 11 ページ: 2082-2093
  • DOI: 10.1002/acn3.51147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two genetic variants explain the association of European ancestry with multiple sclerosis risk in African-Americans (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Nathan、Patterson Nick、Patsopoulos Nikolaos A.、Altemose Nicolas、Tandon Arti、Beecham Ashley H.、McCauley Jacob L.、Isobe Noriko、Hauser Stephen、De Jager Philip L.、Hafler David A.、Oksenberg Jorge R.、Reich David
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 16902-16902
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74035-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Painful trigeminal neuropathy associated with anti-Plexin D1 antibody (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii Takayuki、Yamasaki Ryo、Miyachi Yukino、Iinuma Kyoko、Hashimoto Yu、Isobe Noriko、Matsushita Takuya、Kira Jun-ichi
  • 雑誌名: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation 巻: 7 号: 5
  • DOI: 10.1212/nxi.0000000000000819
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of cortical lesions to cognitive impairment in Japanese patients with multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinoda K, Matsushita T, Nakamura Y, Masaki K, Sakai S, Nomiyama H, Togao O, Hiwatashi A, Niino M, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 5228-5228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk HLA-DRB1 alleles differentially influence brain and lesion volumes in Japanese patients with multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Nakamura Y, Watanabe M, Isobe N, Matsushita T, Sakoda A, Hiwatashi A, Shinoda K, Yamasaki R, Tsujino A, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 413 ページ: 116768-116768
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Isobe N, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 339 ページ: 577139-577139
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577139
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Central nervous system-specific antinuclear antibodies in patients with multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Yamasaki R, Miyachi Y, Nagata S, Maimaitijiang G, Nakamura Y, Shinoda K, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 409 ページ: 116619-116619
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Environmental risk factors for multiple sclerosis in Japanese people (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakoda A, Matsushita T, Nakamura Y, Watanabe M, Shinoda K, Masaki K, Isobe N, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis and Related Disorders 巻: 38 ページ: 101872-101872
  • DOI: 10.1016/j.msard.2019.101872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligodendroglial connexin 47 regulates neuroinflammation upon autoimmune demyelination in a novel mouse model of multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Yamasaki R, Yamaguchi H, Nagata S, Une H, Cui Y, Masaki K, Nakamuta Y, Iinuma K, Watanabe M, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 4 ページ: 2160-2169
  • DOI: 10.1073/pnas.1901294117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spinal cord involvement by atrophy and associations with disability are different between multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Liu Z, Fukumoto S, Shinoda K, Sakoda A, Matsushita T, Hayashida S, Isobe N, Watanabe M, Hiwatashi A, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: European Journal of Neurology 巻: 27 号: 1 ページ: 92-99
  • DOI: 10.1111/ene.14038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrathecal cytokine profile in neuropathy with anti‐neurofascin 155 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 号: 11 ページ: 2304-2316
  • DOI: 10.1002/acn3.50931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility (2019)
  • 著者名/発表者名: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
  • 雑誌名: Science 巻: 365 号: 6460 ページ: 6460-6460
  • DOI: 10.1126/science.aav7188
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum GFAP and neurofilament light as biomarkers of disease activity and disability in NMOSD (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakamura Y, Michalak Z, Isobe N, Barro C, Leppert D, Matsushita T, Hayashi F, Yamasaki R, Kuhle J, Kira J.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 号: 13
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008160
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term use of interferon-β in multiple sclerosis increases Vδ1(-)Vδ2(-)Vγ9(-) γδ T cells that are associated with a better outcome (2019)
  • 著者名/発表者名: Maimaitijiang G, Watanabe M, Shinoda K, Isobe N, Nakamura Y, Masaki K, Matsushita T, Yoshikai Y, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 号: 1 ページ: 179-179
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1574-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The genetic diversity of multiple sclerosis risk among Hispanic and African American populations living in the United States (2019)
  • 著者名/発表者名: Beecham AH, Amezcua L, Chinea A, Manrique CP, Rubi C, Isobe N, Lund BT, Santaniello A, Beecham GW, Burchard EG, Comabella M, Patsopoulos N, Fitzgerald K, Calabresi PA, De Jager P, Conti DV, Delgado SR, Oksenberg J, McCauley JL.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis Journal 巻: in press 号: 11 ページ: 1329-1339
  • DOI: 10.1177/1352458519863764
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sex-specific Tau methylation patterns and synaptic transcriptional alterations are associated with neural vulnerability during chronic neuroinflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Didonna A, Canto E, Shams H, Isobe N, Zhao C, Caillier S, Condello C, Yamate-Morgan H, Tiwari-Woodruff SK, Mofrad MRK, Hauser SL, Oksenberg JR.
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 101 ページ: 56-69
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.04.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discriminative clinical and neuroimaging features of motor-predominant hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and primary progressive multiple sclerosis: A preliminary cross-sectional study (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh B, Yamasaki R, Hiwatashi A, Matsushita T, Hayashi S, Mitsunaga Y, Maeda Y, Isobe N, Yoshida K, Ikeda S, Kira J.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis and Related Disorders 巻: 31 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1016/j.msard.2019.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] A systems biology approach uncovers cell-specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2236-2236
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09773-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid cytokine/chemokine/growth factor profiles in idiopathic hypertrophic pachymeningitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, et al
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 330 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.01.010
  • 査読あり
• [学会発表] 第5回全国調査が示す多発性硬化症・視神経脊髄炎総患者数の増加． (2020)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子、新野正明、松下拓也、中村優理、中島一郎、渡邉充、酒井康成、迫田礼子、中原仁、河内泉、越智博文、中辻裕司、福元尚子、林史恵、中村好一、中村幸志、坂田清美、嶋田莉奈子、松井真、吉良潤一．
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 免疫介在性疾患の病因追究手段としてのHLAその他の遺伝子解析手法の原理と臨床的意義づけ (2020)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Increase of Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis (MAP) antibody in multiple sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Hayashi F, Cossu D, Yokoyama K, Maimatijiang G, Nakamura Y, Matsushita T, Kira JI.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Disease-characteristic TCRs recognize CMV in Japanese MS with HLA-DRB1*04:05; a novel approach with GLIPH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi F, Isobe N, Glanville J, Matsushita T, Kira J.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of disease-modifying therapies. Genetic backgrounds of Japanese MS and JC virus antibody. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] T cell receptor repertoire in a monozygotic triplet discordant for multiple Sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Hayashi F, Matsushita T, Okamoto K, Kira JI.
  • 学会等名: 35th Congress of The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DRB1*04:05陽性MS患者におけるサイトメガロウイルス（CMV）関連T細胞受容体の同定． (2019)
  • 著者名/発表者名: 林史恵、磯部紀子、Jacob Glanville、松下拓也、吉良潤一．
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 表現型不一致の一卵性品胎における多発性硬化症関連Ｔ細胞受容体レパトア解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子、林史恵、渡邉充、松下拓也、岡本幸市、吉良潤一．
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Genetic approach for disease heterogeneity of multiple sclerosis: for the era of precision medicine. Perspectives on Personalized Medicine for Multiple Sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N.
  • 学会等名: 12th Congress of the Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (PACTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Increase of EBV lytic infection in Japanese patients with multple sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Dilek HF, Sakoda A, Hayashi F, Watanabe M, Matsushita T, Kira JI.
  • 学会等名: The 12th Congress of the PACTRIMS
  • 国際学会
• [学会発表] Parent-of-origin effects in multiple sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Tsai A, Caillier SJ, Santaniello A, Kira J, Hauser SL, Oksenberg JR.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Multiple sclerosis: from genetics to epigenetics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe N.
  • 学会等名: The 6th LingNan-Internatinoal Neurology and Neuroimmunology Meeting (LINIM, 2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 片親起源効果を用いた新規多発性硬化症リスク遺伝子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子、Andy Tsai、Stacy J Caillier、Adam Santaniello、松下拓也、吉良潤一、Stephen L. Hauser、Jorge R. Oksenberg．
  • 学会等名: 第30回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Parent-of-origin genetic effects in multiple sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Tsai A, Caillier SJ, Santaniello A, Kira JI, Hauser SL, Oksenberg JR.
  • 学会等名: 34th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会