ALS病態誘導人工遺伝子によるALSモデルの確立と病態解明

• 研究課題/領域番号: 18K07534
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊東 大介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80286450)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / TDP-43 / FUS / 遺伝子改変マウス / 筋萎縮性側策硬化症 / RNA結合蛋白

研究成果の概要

本研究では、ALSを引き起こす原因遺伝子の特徴を持つアミノ酸配列を人工的に設計し、そのcDNAをマウスのROSA26遺伝子座へ導入することにより、人工ALSモデルマウスを作成、その分子機構を解析することを目的とした.
期間内にALS病態誘導人工遺伝子ノックインマウスラインを獲得できた。現在、計画繁殖を行っている. 一方、すでに我々が確立しているALSモデルマウス（核移行シグナル欠損FUS(△NLS-FUS）トランスジェニック）の解析から、脳脊髄で、多岐にわたるスプライシングの変化が初期より認められるとともに、シナプス可塑性に必要なSemaphorin 3Gの発現亢進していることを見出した.

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、ALS病態誘導人工遺伝子が神経変性のトリガーとなることをin vivoで証明するとともに、運動ニューロンの選択的変性の分子機構をin vivoレベルで解析が可能となり、新規治療戦略の確立、薬剤の評価への利用が期待できる.
また、△NLS-FUSトランスジェニックマウスより見出されたSemaphorin 3Gは、バイオマーカーへの応用や治療ターゲットにつながることが期待される.

研究成果

• [雑誌論文] Alpha‐synuclein dynamics in induced pluripotent stem cell‐derived dopaminergic neurons from a Parkinson’s disease patient ( PARK4 ) with SNCA triplication (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi Hayato、Togo Kazuyuki、Sumida Miho、Nakamori Masayuki、Obika Satoshi、Baba Kousuke、Shofuda Tomoko、Ito Daisuke、Okano Hideyuki、Mochizuki Hideki、Kanemura Yonehiro
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 11 号: 2 ページ: 354-366
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A diagnostic strategy for Parkinsonian syndromes using quantitative indices of DAT SPECT and MIBG scintigraphy: an investigation using the classification and regression tree analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi Yu、Kameyama Masashi、Matsusaka Yohji、Narimatsu Hidetoshi、Hashimoto Masahiro、Seki Morinobu、Ito Daisuke、Tabuchi Hajime、Yamada Yoshitake、Jinzaki Masahiro
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: - 号: 6 ページ: 1833-1841
  • DOI: 10.1007/s00259-020-05168-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extensive splicing changes in an ALS/FTD transgenic mouse model overexpressing cytoplasmic fused in sarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Taguchi R, Deguchi M, Ogasawara H, Inoue E.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4857-4857
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61676-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Sugiyama D, Tabuchi H, Saito N, Konishi M, Eguchi Y, Momota Y, Yoshizaki T, Mashima K, Mimura M, Nakahara J, Ito D.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 号: 5 ページ: 0233225-0233225
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disclosure of Amyloid Status for Risk of Alzheimer Disease to Cognitively Normal Research Participants With Subjective Cognitive Decline: A Longitudinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Wake T, Tabuchi H, Funaki K, Ito D, Yamagata B, Yoshizaki T, Nakahara T, Jinzaki M, Yoshimasu H, Tanahashi I, Shimazaki H, Mimura M
  • 雑誌名: American journal of Alzheimer's disease and other dementias 巻: 35 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1533317520904551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Can we predict amyloid deposition by objective cognition and regional cerebral blood flow in patients with subjective cognitive decline? (2019)
  • 著者名/発表者名: Funaki K, Nakajima S, Noda Y, Wake T, Ito D, Yamagata B, Yoshizaki T, Kameyama M, Nakahara T, Murakami K, Jinzaki M, Mimura M, Tabuchi H.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: AOP 号: 4 ページ: 325-332
  • DOI: 10.1111/psyg.12397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of a combination of quantitative indices representing uptake intensity, shape, and asymmetry in DAT SPECT using machine learning: comparison of different volume of interest settings (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi Yu、Nakahara Tadaki、Kameyama Masashi、Yamada Yoshitake、Hashimoto Masahiro、Matsusaka Yohji、Osada Takashi、Ito Daisuke、Tabuchi Hajime、Jinzaki Masahiro
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 9 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/s13550-019-0477-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of the tracer distribution in dopamine transporter SPECT for objective interpretation (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi Yu、Nakahara Tadaki、Kameyama Masashi、Yamada Yoshitake、Hashimoto Masahiro、Ogata Yuji、Matsusaka Yohji、Katagiri Mari、Itoh Kazunari、Osada Takashi、Ito Daisuke、Tabuchi Hajime、Jinzaki Masahiro
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 363-371
  • DOI: 10.1007/s12149-018-1256-x
  • 査読あり
• [学会発表] Dementia screening using simple questions and symptoms-News, Consciousness, and Pleasure simple screening questionnaires for dementia (Neucop-Q). (2021)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Sugiyama D, Tabuchi H, Saito N, Konishi M, Eguchi Y, Momota Y, Yoshizaki T, Mashima K, Mimura M, Nakahara J, Ito D
  • 学会等名: The 15th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] Phase 1/2a, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ropinirole Hydrochloride Remedy for ALS (ROPALS trial) Based On The iPSC Drug Repositioning. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Morimoto S, Okada K, Date Y, Ito D, Nakahara J, Okano H.
  • 学会等名: American Academy of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞創薬に基づいた筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬候補ロピニロールの第1/2a相試験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介, 森本悟, 髙橋愼一 , 伊達悠岳, 岡田健佑, 岡野栄之 , 中原仁
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of the novel tau tracer, [18F] PI-2620, for the assessment of Alzheimer’s disease (AD) and non-AD tauopathies including pathological correlation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Takahata K, Tabuchi H, Ueda R, Miura E, Okita H, Takao M, Mashima K, Kubota M, Seki M, Yoshizaki T, Nakahara T, Yamamoto Y, Sano Y, Momota Y, Shiraiwa M, Suzuki N, Shibata M, Jinzaki M, Mimura M, Nakahara J, Ito D
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊達 悠岳, 杉山 大典, 田渕 肇, 齊藤 菜穂, 小西 海香, 江口 洋子, 百田 友紀, 吉崎 崇仁, 馬島 恭子, 三村 將, 中原 仁, 伊東 大介
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会
• [学会発表] Tau-PET IMAGING OF ALZHEIMER AND NON-ALZHEIMER DEMENTIA USING 18F-PI 2620. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mimura M, Tabuchi H, Ito D.
  • 学会等名: . Alzheimer's & Parkinson's Diseases Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] De novo design of a cytoplasmic rna-binding protein with a prion-like domain related to als/ftd proteinopathies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Mitsuhashi K, Suzuki N.
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference.
  • 国際学会
• [学会発表] Disclosure of amyloid status for risk of Alzheimer’s disease to cognitively normal persons with subjective cognitive decline (2018)
  • 著者名/発表者名: Wake T, Tabuchi H, Funaki K, Ito D, Yamagata B, Yoshizaki T, Kameyama M, Nakahara T, Murakami K, Jinzaki M, Mimura M
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会