Glyoxalase1遺伝子多型に基づく統合失調症の病態解明と新規治療薬の創出

• 研究課題/領域番号: 18K07551
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 転写調節

研究成果の概要

Glyoxalase 1（GLO1）はこれまで統合失調症との関連が示唆されていたが、詳細は不明であった。本研究では、研究代表者らが新たに見出したGLO1プロモーター領域内に存在する遺伝子多型が統合失調症の病態形成に関与していることが、ヒト臨床検体だけでなく疾患iPS細胞を用いた検討でも示唆された。加えて、統合失調症の病態形成への関与が示唆される遺伝子変異をGLO1プロモーター領域内で新たに見出すことに成功した。この遺伝子変異は統合失調症特異的であり、この遺伝子変異に着目することで、統合失調症の病態形成の全貌を明らかにできる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

100人に1人が発症する患者数の多い精神疾患である統合失調症の病態形成メカニズムを明らかにすることは、新たな治療法、治療薬の開発にとって極めて重要である。本研究では、これまで不明であったGlyoxalase 1（GLO1）と統合失調症との関連性を明らかにするとともに、統合失調症特異的なGLO1遺伝子変異の発見にも成功した。本研究の成果の学術的意義は大きい。また、本研究の成果によりこれまでにない新たな統合失調症の治療法、治療薬が開発される可能性があり、社会的意義も大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Transport of oxytocin to the brain after peripheral administration by membrane-bound or soluble forms of receptors for advanced glycation end-products. (2021)
  • 著者名/発表者名: Munesue S, Liang MingKun, Harashima A, Zhong J, Furuhara K, Boitsova E, Cherepanov SM, Gerasimenko M, Yuhi T, Yamamoto Y, Higashida H.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol 巻: 33 号: 3
  • DOI: 10.1111/jne.12963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) plays a critical role in retrieval behavior of mother mice at early postpartum. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gerasimenko M, Lopatina O, Munesue S, Harashima A, Yokoyama S, Yamamoto Y, Higashida H.
  • 雑誌名: Physiol Behav 巻: 235 ページ: 113395-113395
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2021.113395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pyridoxamine improves diabetes-evoked delayed bone repair in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ugaji S, Kimura K, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Aikawa T, Yoshida Y, Hamada T, Hikichi T, Matsubara H, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: J Transl Sci 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RAGE signaling antagonist suppresses mouse macrophage foam cell formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Leerach N, Munesue S, Harashima A, Kimura K, Oshima Y, Kawano S, Tanaka M, Niimura A, Sakulsak N, Yamamoto H, Hori O, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 555 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.139
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glycation reaction and the role of the receptor for advanced glycation end-products in immunity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Leerach Nontaphat、Harashima Ai、Munesue Seiichi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Goto Hisanori、Yamamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: in press 号: 3 ページ: 303-310
  • DOI: 10.1007/s10719-020-09956-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aquaporin 1 elicits cell motility and coordinates vascular bed formation by downregulating thrombospondin type-1 domain-containing 7A in glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi M, Munesue S, Harashima A, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 11 ページ: 3904-3917
  • DOI: 10.1002/cam4.3032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 11 ページ: 2732-2766
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0510-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Aging Dis 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring of Heat Shock Response and Phenotypic Changes in Hepatocellular Carcinoma After Heat Treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku R, Miyashita T, Tajima H, Takamura H, Harashima A, Munesue S, Yamamoto Y, Ninomiya I, Fushida S, Harada K
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 10 ページ: 5393-5401
  • DOI: 10.21873/anticanres.13733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogenous secretory RAGE against contact hypersensitivity in mouse ear skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Leerach N, Oshima Y, Kinoshita Y, Sakai N, Kaneko S, Wada T, Tsuneyama K, Yamamoto H, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Glycative Stress Res 巻: 6 ページ: 270-277
  • NAID: 40022229100
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Citrullinated histone H3: early biomarker of neutrophil extracellular traps in septic liver damage (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Miyashita T, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Takayama H, Fushida S, Ohta T
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 234 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Liang M, Munesue S, Deguchi K, Harashima A, Furuhara K, Yuhi T, Zhong J, Akther S, Goto H, Eguchi Y, Kitao Y, Hori O, Shiraishi Y, Ozaki N, Shimizu Y, Kamide T, Yoshikawa A, Hayashi Y, Nakada M, Lopatina O, Gerasimenko M, Komleva Y, Malinovskaya N, Salmina AB, Asano M, Nishimori K, Higashida H et al.,
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: ２ 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6
  • NAID: 120006605138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vitro anticancer effects of a RAGE inhibitor discovered using a structure-based drug design system (2018)
  • 著者名/発表者名: El-Far Ali、Munesue Seiichi、Harashima Ai、Sato Akira、Shindo Mika、Nakajima Shingo、Inada Mana、Tanaka Mariko、Takeuchi Akihiko、Tsuchiya Hiroyuki、Yamamoto Hiroshi、Shaheen Hazem、El-Sayed Yasser、Kawano Shuhei、Tanuma Sei-Ichi、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 4627-4634
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7902
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-tumor effects of a nonsteroidal anti-inflammatory drug zaltoprofen on chondrosarcoma via activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma and suppressing matrix metalloproteinase-2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Takeuchi A, Munesue S, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Miwa S, Inatani H, Shimozaki S, Kato T, Aoki Y, Abe K, Taniguchi Y, Aiba H, Murakami H, Harashima A, Yamamoto Y, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1944-1954
  • DOI: 10.1002/cam4.1438
  • NAID: 120006605139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 可溶型RAGEは脳血管内皮細胞上の膜型RAGEによる血中オキシトシンの脳内輸送を阻害しない (2020)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、原島愛、木村久美、Nontaphat Leerach、大島由、新村朱子、東田陽博、山本靖彦
  • 学会等名: 第30回日本メイラード学会（オンライン）
• [学会発表] 細胞内メチルグリオキサールの可視化解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 引地 俊文, 木村 久美, 棟居 聖一, 原島 愛, Nontaphat Leerach, 大島 由, 木下 結衣, 松原 秀憲, 土屋 弘行, 山本 靖彦
  • 学会等名: 第29回日本メイラード学会年会
• [学会発表] 原子間力顕微鏡を用いたグリケーションの可視化への挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下結衣、棟居聖一、木村久美、原島愛、Nontaphat Leerach、大島由、古寺哲幸、山本靖彦
  • 学会等名: 第29回日本メイラード学会年会
• [学会発表] Drug library screening to identify new compounds for inducing ectodomain shedding of RAGE and formation of soluble RAGE (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kawano, Hanae Miyazawa, Seiichi Munesue, Ai Harashima, Mariko Tanaka, Duong Thi Minh Thoa, Nontaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Hiroshi Yamamoto, Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [学会発表] In vitro anticancer effects of a novel RAGE inhibitor on suppression of tumor malignant phenotypes in human fibrosarcoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Munesue, Ai Harashima, Akihiko Takeuchi, Mariko Tanaka, Shuhei Kawano, Nantaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Akira Sato, Mika Shindo, Shingo Nakajima, Mana Inada, Sei-ichi Tanuma, Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [学会発表] RAGE細胞内シグナル伝達阻害剤によるマクロファージ浸潤・泡沫化抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nontaphat LEERACH、棟居聖一、原島 愛、木村久美、大島 由、河野修平、田中麻莉子、木下結衣、山本靖彦
  • 学会等名: 第28回日本メイラード学会
• [学会発表] 新規RAGE阻害薬による線維肉腫細胞の悪性化抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦、棟居聖一、原島 愛、武内章彦、田中麻莉子、河野修平、佐藤 聡、新藤実香、中島槙吾、稲田 愛、田沼靖一
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会