一細胞遺伝子発現解析の実現による統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 18K07578
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 東北大学 (2021-2022); 国立研究開発法人理化学研究所 (2018-2020)
• 研究代表者: 前川 素子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50435731)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 統合失調症 / 治療 / PPARalpha / シナプス / 行動 / 遺伝子変異 / 栄養 / 脂質代謝 / PPAR alpha / 樹状突起スパイン / 予防 / 認知機能障害 / fenofibrate / PPARAアゴニスト / シナプス関連遺伝子 / 治療薬 / 脳移行性 / 1細胞 / シングル核 / 遺伝子発現解析 / オリゴデンドロサイト / GABAニューロン / 核内受容体 / シングルセル / RNA-seq / 化合物ライブラリー

研究成果の概要

統合失調症病態形成に関わる環境要因の一つとして、脳発達期の栄養欠乏が知られている。我々は、脳発達期栄養欠乏統合失調症モデル動物を作製し、脳内で”核内受容体Pparaの機能低下”が起きることを見出した。本研究では、PPARAと統合失調症の関連を調べるため、ヒトとマウスの系で解析を行なった。その結果、統合失調症患者で「稀ではあるが機能的変化につながる」PPARA遺伝子の4変異を同定した。また、Pparaノックアウトマウスが統合失調症様行動変化、シナプス形態変化を示すことを見出した。さらに、薬剤性統合失調症モデルを用いた解析により、Pparaアゴニストが統合失調症様表現型の改善に役立つことを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通じて、これまで主に脂質代謝との関連について研究されてきた核内受容体PPARAという分子が、意外にも統合失調症病態メカニズム形成に関わることを示した。また、統合失調症治療薬として、今回新たにPPARAアゴニストが候補になりうるという新しい道筋を示した。PPARAのアゴニストは、脂質代謝治療薬として臨床で広く使用されていることから、より臨床応用に近い治療標的を提示した点が本研究の特徴であると言える。一方で、PPARAのアゴニストの詳しい作用メカニズムは不明なため、今後さらに解析が必要であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 統合失調症の新規治療標的分子としての核内受容体PPARα (2023)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Motoko
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 158 号: 3 ページ: 238-241
  • DOI: 10.1254/fpj.22142
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 年月日: 2023-05-01
• [雑誌論文] Oleic acid‐bound FABP7 drives glioma cell proliferation through regulation of nuclear lipid droplet formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Umaru Banlanjo Abdulaziz、Kagawa Yoshiteru、Ohsaki Yuki、Pan Yijun、Chen Chuck T.、Chen Daniel K.、Abe Toshiaki、Shil Subrata Kumar、Miyazaki Hirofumi、Kobayashi Shuhei、Maekawa Motoko、Yamamoto Yui、Wannakul Tunyanat、Yang Shuhan、Bazinet Richard P.、Owada Yuji
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 290 号: 7 ページ: 1798-1821
  • DOI: 10.1111/febs.16672
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 多価不飽和脂肪酸に着目した統合失調症病態メカニズムの理解と創薬の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 282 ページ: 736-739
• [雑誌論文] A loss-of-function variant in SUV39H2 identified in autism-spectrum disorder causes altered H3K9 trimethylation and dysregulation of protocadherin β-cluster genes in the developing brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Balan Shabeesh、-25名-, Shinkai Yoichi、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 26 号: 12 ページ: 7550-7559
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01199-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 13 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of an Atypical Cadherin Gene, Cdh23 in Prepulse Inhibition and Implication of CDH23 in Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Ohnishi T, Watanabe A, Ohba H, Iwayama Y, Toyoshima M, Hara T, Hisano Y, Miyasaka Y, Toyota T, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Numata S, Ohmori T, Shimogori T, Kikkawa Y, Hayashi T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Schizophr Bull 巻: - 号: 4 ページ: 1190-1200
  • DOI: 10.1093/schbul/sbab007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, Maekawa, Ohnishi et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 62 ページ: 103130-103130
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential role of fatty acid binding protein 4 in the pathophysiology of autism spectrum disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto-Mitsuyama C, Hamazaki K, Balan S, Wada Y, Esaki K, Takagai S, Tsuchiya KJ, Nakamura K, Iwata Y, Nara T, Iwayama Y, Toyota T, Nozaki Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Matsuoka S, Tsujii M, Mori N, Matsuzaki H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Brain Communication 巻: 2(2) 号: 2
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcaa145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorder correlate with social interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Toyoshima M et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 58 ページ: 102917-102917
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid pathology of the corpus callosum in schizophrenia and the potential role of abnormal gene regulatory networks with reduced microglial marker expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto-Mitsuyama Chie、Nakaya Akihiro、Esaki Kayoko、Balan Shabeesh、Iwayama Yoshimi、Ohnishi Tetsuo、Maekawa Motoko、Toyota Tomoko、Dean Brian、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 31 号: 1 ページ: 448-462
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 432-446
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of the role of fatty acid-binding protein 7 in controlling schizophrenia-relevant phenotypes using newly established knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto-Mitsuyama Chie、Ohnishi Tetsuo、Balan Shabeesh、Ohba Hisako、Watanabe Akiko、Maekawa Motoko、Hisano Yasuko、Iwayama Yoshimi、Owada Yuji、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: - ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.schres.2019.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thiosulfate promotes hair growth in mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Motoko、Ohnishi Tetsuo、Balan Shabeesh、Hisano Yasuko、Nozaki Yayoi、Ohba Hisako、Toyoshima Manabu、Shimamoto Chie、Tabata Chinatsu、Wada Yuina、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 83 号: 1 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1080/09168451.2018.1518705
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 統合失調症の治療標的としての核内受容体PPARαの可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前川 素子、大和田 祐二
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 母体免疫活性化に着目した自閉症モデルマウスの作製 (2023)
  • 著者名/発表者名: 切替 日奈子、Florian Pans Francois Marie Corneille、前川 素子、大和田 祐二
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 薬理学的統合失調症モデル動物を用いた統合失調症の新規治療薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉町 文子、生田 美徳、大西 哲生、吉川 武男、前川 素子、大和田 祐二
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 脳発達期のFABP4機能低下による自閉症病態形成メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 孫 正康、大西 哲生、吉川 武男、前川 素子、大和田 祐二
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Hypofunction of FABP4 in mothers and children in the pathophysiology of autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Motoko Maekawa, Sun Zhengkang, Tetsuo Ohnishi, Takeo Yoshikawa, Yuji Owada
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Development of therapeutic drugs for schizophrenia targeting PPAR alpha (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yoshimachi, Motoko Maekawa, Tetsuo Ohnishi, Takeo Yoshikawa, Yuji Owada
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] 核内受容体PPARαに着目した統合失調症病態メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前川素子、和田唯奈、吉町文子、大西哲生、吉川武男、大和田祐二
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 核内受容体PPARαと統合失調症病態メカニズムの関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前川 素子
  • 学会等名: 第117回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 精神疾患の病態生理における脂質の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: 第10回日本DOHaD学会学術集会
• [学会発表] DOHaD仮説を起点とした統合失調症病態メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質FABP4は自閉症の病態形成に関わる (2020)
  • 著者名/発表者名: 前川
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Serum fatty acid-binding protein 4 as an early diagnostic biomarker for autism spectrum disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: AsCNP (Asian College of Neuropsychopharmacology)
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の病態メカニズムにおける核内受容体 PPARα の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田唯奈, 大西哲生, 小林哲幸, 吉川武男, 前川素子
  • 学会等名: 第46回日本脳科学会
• [学会発表] 核内受容体PPARαが統合失調症病態メカニズムにおいて果たす役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田唯奈, 大西哲生, Balan Shabeesh, 岩山佳美, 大羽尚子, 渡邉明子, 久野泰子, 野崎弥生, 豊田倫子, 松岡茂, 岩本和也, 下郡智美, 糸川昌也, 小林哲幸, 吉川武男, 前川素子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 神経発達期の多価不飽和脂肪酸欠乏による栄養学的統合失調症モデルマウスの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川素子、吉川武男
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] 脂肪酸・核内受容体に着目した自閉症及び統合失調症の研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: 弘前大学
• [学会発表] こころの病気について考えよう (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: 世界脳週間2018 夏休み高校生理科教室