概日リズム睡眠覚醒障害の遺伝要因とその発症分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 18K07580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 肥田 昌子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 睡眠・覚醒障害研究部, 客員研究員 (20333354)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 睡眠障害 / 概日リズム / 遺伝子 / 概日リズム睡眠－覚醒障害 / 非24時間睡眠－覚醒リズム障害 / 概日時計 / 遺伝子バリアント / 睡眠 / 次世代シーケンス / 時計遺伝子 / 遺伝マーカー / 生物時計

研究成果の概要

非24時間睡眠－覚醒リズム障害の発症に寄与する潜在的な遺伝的要因を明らかにするため、視力障害を伴わない日本人非24時間睡眠－覚醒リズム障害患者17例を対象に、次世代シーケンサーを用いて概日リズムや睡眠に関連する76遺伝子の塩基配列を決定した。さらに、17例を含む64例のN24SWDのCLOCK遺伝子とNR1D2遺伝子について配列解析を行った結果、CLOCK遺伝子に新規バリアント1つと既知バリアント4つ、NR1D2遺伝子に新規バリアント1つと既知バリアント8つ同定され、NR1D2遺伝子に新規バリアントを有する症例では新規のPER1ミスセンスバリアントも検出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

概日リズム睡眠－覚醒障害は、定まった時刻に寝起きすることができず、通常の社会生活へ適応することが困難となる睡眠障害である。概日リズム睡眠－覚醒障害の発症には内因性の生物時計周期の延長や光同調機能不全が関わっているとされているが、その分子機序は未だ明らかにされていない。本研究では、概日リズム睡眠－覚醒障害のサブタイプである非24時間睡眠－覚醒リズム障害に関わる潜在的な遺伝的要因が特定され、概日リズム睡眠－覚醒障害発症機序の解明、ヒトにおける概日リズムと睡眠調節分子機序の解明に貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Novel CLOCK and NR1D2 variants in 64 sighted Japanese individuals with non-24-hour sleep-wake rhythm disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Hida A, Iida A, Ukai M, Kadotani H, Uchiyama M, Ebisawa T, Inoue Y, Kitamura S, Mishima K.
  • 雑誌名: Sleep 巻: － 号: 6 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1093/sleep/zsad063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of association between PER3 variable number tandem repeat and circadian rhythm sleep-wake disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida A, Kitamura S, Kadotani H, Uchiyama M, Ebisawa T, Inoue Y, Kamei Y, Mishima K
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 5 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0017-7
  • NAID: 120006539730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A variant at 9q34.11 is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Ariyoshi Y, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 号: 12 ページ: 1259-1267
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0518-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 概日リズムを末梢で計測する (2018)
  • 著者名/発表者名: 肥田昌子
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 36 ページ: 1107-1108
• [学会発表] 家族性概日リズム睡眠-覚醒相前進障害の新規遺伝要因 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼基生、肥田昌子、北村真吾、井上雄一、三島和夫
  • 学会等名: 第26回日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 76遺伝子を対象とした非24時間睡眠-覚醒リズム障害遺伝要因の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 肥田昌子、鵜飼基生、北村真吾、綾部直子、加藤美恵、亀井雄一、三島和夫
  • 学会等名: 日本睡眠学会第43回定期学術集会
• [学会発表] 家族性概日リズム睡眠-覚醒相前進障害に関わる遺伝要因の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼基生、肥田昌子、北村真吾、加藤美恵、井上雄一、三島和夫
  • 学会等名: 日本睡眠学会第43回定期学術集会