認知症の神経変性機序における異常蛋白質重合と炎症反応の関与

• 研究課題/領域番号: 18K07598
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (10294068)
• 研究分担者: 森 康治 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: タウ / 認知症 / 炎症 / TDP-43 / ジペプチドリピート蛋白

研究成果の概要

内因性アポトーシス抑性因子IAPs (inhibitor to apoptosis proteins)と認知症脳内に蓄積する重合性蛋白との相互作用を検討し、単体において両者が結合すること、さらに重合化した蛋白にも前者は結合することを確認した。さらに、in vitroにおいてこの結合体にCaspase-1を添加したところ、Caspase-1はこれと結合し、自己切断（活性化）することが確認された。さらに、Caspase-1を活性化したことで炎症性反応が誘導される可能性が示唆された。以上より、細胞内凝集体が脳内炎症を誘導する機序が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

認知症性疾患はその神経変性の過程に慢性の炎症反応があるという報告が多いが、どのような機序で炎症が惹起されるかに関しては、不明な点が多い。そして、認知症脳に認められる細胞内蛋白凝集体形成は、凝集性蛋白のオリゴマー状態での毒性を抑制するために集積されるという生体の防衛反応的意味で理解されることが多い。本研究は、細胞内蛋白凝集体がIAPsやCaspaseとの結合を介して、炎症性反応を誘導する可能性を示唆したものである。

研究成果

• [雑誌論文] Phytochemical Analysis and Cholinesterase Inhibitory and Antioxidant Activities of Enhydra fluctuans Relevant in the Management of Alzheimer's Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Lopa SS, Al-Amin MY, Hasan MK, Ahammed MS, Islam KM, Alam AHMK, Tanaka T, Sadik MG.
  • 雑誌名: Int J Food Sci . 巻: 8862025. ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2021/8862025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase Inhibitory and Antioxidant Activity of the Compounds Isolated from Vanda roxburghii (2021)
  • 著者名/発表者名: Ahammed S, Afrin R, Uddin N, Al-Amin Y, Hasan K, Haque U, Islam KMM, Alam AHMK, Tanaka T, SadiK G.
  • 雑誌名: Adv Pharmacol Pharm Sci. 巻: 5569054. ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2021/5569054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 認知症治療薬の開発戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 31 ページ: 405-418
• [雑誌論文] Efficacy, Safety, and Tolerability of Switching from Oral Cholinesterase Inhibitors to Rivastigmine Transdermal Patch with 1-Step Titration in Patients with Mild to Moderate Alzheimer's Disease: A 24-Week, Open-Label, Multicenter Study in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Katayama S, Arai T, Furuta N, Ikebe S, Ishida Y, Kanaya K, Ouma S, Sakurai H, Sugitani M, Takahashi M, Tanaka T, Tsuno N, Wakutani Y, Shekhawat A, Das Gupta A, Kiyose K, Toriyama K, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 巻: 15 号: 2 ページ: 302-318
  • DOI: 10.1159/000501364
  • NAID: 120007132954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral blood flow and Alzheimer's disease-related biomarkers in cerebrospinal fluid in idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Kazui H, Kanemoto H, Suzuki Y, Sato S, Suehiro T, Matsumoto T, Yoshiyama K, Kishima H, Shimosegawa E, Tanaka T, Ikeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 527-538
  • DOI: 10.1111/psyg.12435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する治療薬開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 30 ページ: 624-632
• [雑誌論文] Apathy and right caudate perfusion in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a case-control study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto H, Kazui H, Suehiro T, Kishima H, Suzuki Y, Sato S, Azuma S, Matsumoto T, Yoshiyama K, Shimosegawa E, Tanaka T, Ikeda M.
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry. 巻: 26 号: 3 ページ: 453-462
  • DOI: 10.1002/gps.5038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 現在考えられているアルツハイマー型認知症のメカニズムと薬物療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 21(1):3-18,2018. 巻: 21 ページ: 3-18
  • NAID: 40021453645
• [学会発表] 認知症を診断する生化学バイオマーカー開発の流れ (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: 第35回日本老年精神医学会大会
• [学会発表] 認知症施策の動向 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: 第35回日本老年精神医学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病に対する新規治療薬の開発の流れ (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: 日本老年精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] -認知症診断のトレンドとこつ- バイオマーカーの最近の動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: アルツハイマー病研究会第19回学術シンポジウム
  • 招待講演