神経変性疾患の早期検出を可能とする画像診断バイオマーカー技術開発

• 研究課題/領域番号: 18K07777
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 下條 雅文 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (20455348)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 生体脳イメージング / PET / シナプス / E/Iバランス / 神経炎症 / 神経変性 / AAV / 光イメージング / バイオマーカー / 蛍光 / レポーター

研究成果の概要

本研究では、アルツハイマー病の中核病変に位置付けられるタウ病変形成と神経炎症病態に着目し、モデル動物脳における1)タウ凝集病態、2)抑制性シナプス障害、そして3)炎症性アストロサイトを標的とした病態の早期検出に繋がる画像診断バイオマーカー技術開発に取り組んだ。一連の研究を通じて、タウ凝集の初期過程を画像検出し得るレポーターイメージング技術が創出されると共に、認知症モデル動物脳においてタウ病態に付随して生じる神経回路の興奮性/抑制性(E/I)バランス障害をPET画像検出し得る解析法が確立された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

回路E/Iバランスの破綻や神経炎症は幅広い神経精神疾患で観察される共通病態であり、こうした病態を生体イメージングにより画像描出しながら治療効果などを検証する事が可能となる事で、画期的な創薬研究に繋がる。レポーターイメージング法の更なる発展性を追求するとともに、炎症性アストロサイトの生体イメージング技術開発に引き続き取り組む事を通じて、より複雑な脳疾患病態メカニズム解明に向けた研究プラットフォーム構築が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct microglial response against Alzheimer's amyloid and tau pathologies characterized by P2Y12 receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: 93.Maeda J. Sahara N.（他１９名）
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 1 ページ: 42-58
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, Higuchi M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 号: 17 ページ: 3491-3501
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2880-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synaptotagmin-11 mediates a vesicle trafficking pathway that is essential for development and synaptic plasticity (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimojo Masafumi、Madara Joseph、Pankow Sandra、Liu Xinran、Yates John、S?dhof Thomas C.、Maximov Anton
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 33 号: 5-6 ページ: 365-376
  • DOI: 10.1101/gad.320077.118
  • 査読あり
• [学会発表] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M
  • 学会等名: 日本神経化学会(WEB開催)
  • 招待講演
• [学会発表] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, *Higuchi M.
  • 学会等名: 日本神経科学会(WEB開催)
• [学会発表] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, *Higuchi M.
  • 学会等名: FENS Forum 2020 (Online)
  • 国際学会
• [学会発表] Genetically encoded reporter for bimodal optical and PET imaging in the mammalian brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo, et al
  • 学会等名: SfN2018
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo assessment of synaptic properties in rTg4510 tauopathy transgenic mouse model by positron emission tomography (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo, Hiroyuki Takuwa, Yuhei Takado, Masaki Tokunaga, Urushihata Takuya, Tsukamoto Satoshi, Jun Maeda, Takeharu Minamihisamatsu, Ming-Rong Zhang, Ichio Aoki, Tetsuya Suhara, Naruhiko Sahara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: 第37回認知症学会
• [学会発表] Genetically encoded reporter for bimodal optical and PET imaging in the mammalian brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo, et al
  • 学会等名: 第41回 日本神経科学大会
• [学会発表] Genetically encoded reporter for bimodal optical and PET imaging in the mammalian brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo, et al
  • 学会等名: FENS Forum2018
  • 国際学会