福山型筋ジストロフィーの中枢症状の克服を目指した評価系構築と治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 18K07790
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 池田 真理子 (谷口) 藤田医科大学, 大学病院, 准教授 (00410738)
• 研究分担者: 石垣 景子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (10366304) ; 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー / 創薬開発 / 低分子化合物 / バイオマーカー / 疾患モデル / 糖鎖異常 / アンチセンス核酸 / バイオマーカー検索 / RNA創薬 / 中枢奇形を伴う筋ジストロフィー / 分子標的治療 / 先天性筋ジストロフィー / 中枢奇形 / スプライシング異常

研究成果の概要

FCMDは乳幼児発症の筋ジストロフィーに滑脳症等の先天性の脳奇形・知的障害を伴う、本邦特有の常染色体劣性の遺伝性難病である。スプライシング異常症であり核酸医薬による骨格筋に対する初の治療法が期待されるが中枢奇形やてんかんなど神経症状は患者及び家族のQOLを骨格筋症状同様に脅かすものであるが、その病態は未解明な点が多く治療法がない．本研究では中枢神経症状にも応用可能なFCMDに対する治療法確立を目指し①FCMD患者神経症状の評価系（バイオマーカー評価系）構築②モデルマウスや疾患特異的iPS細胞など疾患モデルによる病態評価と治療法開発研究を行った。バイオマーカー候補と疾患モデル作成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

福山型筋ジストロフィーは本邦に特異的に発症する知的障害を合併する重度筋ジストロフィーである。治療法開発や治療の程度を把握するためのバイオマーカー検索、疾患モデル作成は本邦研究者の責務であると考える。申請者は本研究において、FCMDの疾患由来iPSの中枢モデルの機能異常の検討を行った。動物では中枢神経症状が出ない、あるいは軽いため（おそらく種の違いによる）ヒトのモデルが完成したことは社会的に大きな意義があると考える。今後は低分子化合物や核酸の効果をみて治療の臨界期を同定したい。

研究成果

• [雑誌論文] Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Bonora E, Chakrabarty S, Tsutsumi M (他63名) Taniguchi-Ikeda M (Corresponding author) and Roberto De Giorgio.
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 号: 5 ページ: 1451
  • DOI: 10.1093/brain/awab056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Muscular Dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Miwako、Taniguchi-Ikeda Mariko
  • 雑誌名: Spring Nature 巻: 0 ページ: 103-119
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8171-7_8
  • ISBN: 9789811581700, 9789811581717
• [雑誌論文] α-Dystroglycanopathy. Comprehensive Glycoscience. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Miwako、Taniguchi-Ikeda Mariko
  • 雑誌名: Elsevier. 巻: 2
• [雑誌論文] Congenital hearing impairment associated with peripheral cochlear nerve dysmyelination in glycosylation-deficient muscular dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Morioka Shigefumi、Sakaguchi Hirofumi、Mohri Hiroaki、Taniguchi-Ikeda Mariko、Kanagawa Motoi、Suzuki Toshiaki、Miyagoe-Suzuki Yuko、Toda Tatsushi、Saito Naoaki、Ueyama Takehiko
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 5 ページ: 1-28
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008826
  • NAID: 120006863578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unexpected Mutations by CRISPR-Cas9 CTG Repeat Excision in Myotonic Dystrophy and Use of CRISPR Interference as an Alternative Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Taniguchi-Ikeda M, Kato T, Shinkai Y, Tanaka S, Hagiwara H, Sasaki N, Masaki T, Matsumura K, Sonoo M, Kurahashi H, Saito F.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev 巻: 18 ページ: 131
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2020.05.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute rhabdomyolysis following viral infection with coxsackie A4 in a 50-day-old infant with Fukuyama congenital muscular dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Taniguchi-Ikeda M, Nagase H, Ito Y, Tokumoto S, Toyoshima D, Enkhjargal S, Nishiyama M, Awano H, Kurosawa H, Kasai M, Maruyama A, Iijima K
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 26 号: 5 ページ: 516-519
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of a parthenogenetic 46,XX/46,XY chimera presenting ambiguous genitalia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Kawamura,Takema Kato,Shunsuke Miyai,Fumihiko Suzuki,Yuki Naru,Maki Kato,Keiko Tanaka,Miwako Nagasaka,Makiko Tsutsumi,Hidehito Inagaki,Tomoaki Ioroi,Makiko Yoshida,Tomoya Nao,Laura K Conlin,Kazumoto Iijima,Hiroki Kurahashi,Mariko Taniguchi-Ikeda
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: －
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 先天異常・遺伝：先天異常への基礎的アプローチ (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 疾患iPSC/ゲノム編集ESCを用いた大脳三次元モデル作成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 学会等名: 第6回藤田医科大学シーズニーズ研究発表会
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーに対する治療開発研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 学会等名: 第62回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] A low molecular weight chemical compound restores glycosylation of alpha dystroglycan in Fukuyama muscular dystrophy, (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 学会等名: ICMS Research Showcase
• [学会発表] 核酸を標的とした難治性神経・筋疾患の治療法開発・アンチセンス核酸を用いた福山型筋ジストロフィーに対する治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 学会等名: 日本筋学会学術集会
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーに対する治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 第46回日本脳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Optimizing antisense oligonucleotides for the treatment of Fukuyama muscular dystrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mariko Taniguchi-Ikeda
  • 学会等名: World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Severe mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy caused by DNA ligase enzyme deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーの中枢治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 日本小児科学会
• [学会発表] ‘Evaluating motor functions and biomarkers for Fukuyama muscular dystrophy.’ (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 欧州人類遺伝学会
  • 国際学会
• [図書] 筋ジストロフィーと遺伝カウンセリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 出版者: 遺伝子医学 MOOK別冊 メディカル・ドゥ
• [図書] 福山型筋ジストロフィー治療の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 真理子
  • 出版者: 診断と治療社小児科診療
• [図書] 遺伝子医学 MOOK別冊 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長坂美和子 池田真理子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 筋ジストロフィーと遺伝カウンセリング