染色体微細構造異常による神経発達障害の成因解明

• 研究課題/領域番号: 18K07803
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ゲノム構造異常 / 次世代シーケンス / ゲノムコピー数変化 / 神経発達障害 / ゲノムコピー数 / 染色体構造異常 / ロングリードシーケンス / マイクロアレイ / マイクロアレイ染色体検査 / デジタルPCR / long sequence / 染色体微細構造異常 / ゲノム

研究成果の概要

ゲノム解析技術の進歩により、複雑なゲノム構造異常が神経発達障害患者の原因になっていることが明らかになってきた。本研究では、nanopore sequenceによるlong read解析により、複雑な構造異常の切断点解析を行った。その結果、複数の欠失や重複を示す複雑な構造異常がchromothripsis、あるいはchromoanasynthesisによって生じたことを明らかにした。さらに、重複の両端が３重複している複雑な異常を示す２例において見出し、たった２か所の切断・融合点によって構成されていることを世界で初めて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在の発達したゲノム解析技術により、神経発達障害患者の３割程度は原因を明らかにすることができるようになってきている。しかしながら、半数以上の患者においては未だに原因が明らかでない。このような患者の発症原因の１つとしてコピー数変化のないゲノム構造異常が考えられる。本研究で明らかになったゲノム構造異常の発生メカニズムの理解は、今後ゲノム解析技術の進歩を臨床面に応用する際に大いに参考になると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Deep intronic deletion in intron 3 of PLP1 is associated with a severe phenotype of Pelizaeus-Merzbacher disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Akagawa Hiroyuki、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00144-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Breakpoint junction analysis for complex genomic rearrangements with the caldera volcano‐like pattern (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita Tomoe、Imaizumi Taichi、Yamamoto‐Shimojima Keiko、Yano Tamami、Okamoto Nobuhiko、Nagata Satoru、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 41 号: 12 ページ: 2119-2127
  • DOI: 10.1002/humu.24108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex chromosomal rearrangements of human chromosome 21 in a patient manifesting clinical features partially overlapped with that of Down syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taichi、Yamamoto-Shimojima Keiko、Yanagishita Tomoe、Ondo Yumiko、Nishi Eriko、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 139 号: 12 ページ: 1555-1563
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02196-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of breakpoint junctions of complex genomic rearrangements comprising multiple consecutive microdeletions by nanopore sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taichi、Yamamoto-Shimojima Keiko、Yanagishita Tomoe、Ondo Yumiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 9 ページ: 735-741
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0762-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells established from a female patient with Xq22 deletion confirm that BEX2 escapes from X‐chromosome inactivation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto‐Shimojima Keiko、Osawa Mitsujiro、Saito Megumu K.、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 61 号: 2 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1111/cga.12403
• [雑誌論文] De novo SMARCA2 variants clustered outside the helicase domain cause a new recognizable syndrome with intellectual disability and blepharophimosis distinct from Nicolaides?Baraitser syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Cappuccio Gerarda、Telethon Undiagnosed Diseases Program、Sayou Camille、Tanno Pauline Le、Tisserant Emilie、Bruel Ange-Line、Kennani Sara El、,,,,Yamamoto Toshiyuki、et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 22 号: 11 ページ: 1838-1850
  • DOI: 10.1038/s41436-020-0898-y
• [雑誌論文] Application of induced pluripotent stem cells in epilepsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shinichi、Tanaka Yasuyoshi、Shibata Mami、Kimura Yuichi、Ishikawa Mitsuru、Higurashi Norimichi、Yamamoto Toshiyuki、Ichise Eisuke、Chiyonobu Tomohiro、Ishii Atsushi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 巻: 108 ページ: 103535-103535
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2020.103535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coffin‐Siris syndrome with bilateral macular dysplasia caused by a novel exonic deletion in ARID1B (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Takako、Ihara Yukiko、Hayashi Hitomi、Ishii Atsushi、Ideguchi Hiroshi、Inoue Takahito、Imaizumi Taichi、Yamamoto Toshiyuki、Hirose Shinichi
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 60 号: 6 ページ: 189-193
  • DOI: 10.1111/cga.12383
  • NAID: 50014626632
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of U-type dicentric chromosomes in the formation of terminal deletions with or without adjacent inverted duplications. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Inagaki H, Miyai S, Suzuki F, Naru Y, Shinkai Y, Kato A, Kanyama K, Mizuno S, Muramatsu Y, Yamamoto T, Shinya M, Tazaki Y, Hiwatashi S, Ikeda T, Ozaki M, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 139(11) 号: 11 ページ: 1417-1427
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02186-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of breakpoint-junctions of complex genomic rearrangements comprising multiple consecutive microdeletions by nanopore sequencing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yanagishita T, Ondo Y, Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel α-spectrin pathogenic variant in trans to α-spectrin LELY causing neonatal jaundice with hemolytic anemia from hereditary pyropoikilocytosis coexisting with Gilbert syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Togawa T, Kanno H, Ogura H, Yamamoto T, Sugiura T, Kouwaki M, Saitoh S.
  • 雑誌名: J Pediatr Hemat/Onc 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion in the cobalamin synthetase W domain-containing protein 1 gene is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda S, Ohmuraya M, Akagawa H, Horita S, Yoshida Y, Kaneko N, Sugawara N, Ishizuka K, Miura K, Harita Y, Yamamoto T, Oka A, Araki K, Furukawa T, Hattori M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 号: 1 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1681/asn.2019040398
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primrose syndrome associated with unclassified immunodeficiency and a novel ZBTB20 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima K, Imaizumi T, Akagawa H, Kanno H, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 182 号: 3 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duchenne型筋ジストロフィー患者の母親で認められたモザイク変異と遺伝カウンセリング. (2020)
  • 著者名/発表者名: 村松みゆき, 白井謙太朗, 今泉太一, 柳下友映, 山本圭子, 山本俊至.
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 52 ページ: 41-44
  • NAID: 130007786531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compound Heterozygous <i>ALDH7A1</i> Mutation Causes the Hemi-Allelic Expression in a Patient with Pyridoxine-Dependent Epilepsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Yamamoto-Shimojima K, Koike T, Nasu H, Takahashi Y, Akiyama T, Nagata S, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Tokyo Women's Medical University Journal 巻: 3 号: 0 ページ: 73-77
  • DOI: 10.24488/twmuj.2019005
  • NAID: 130007770823
  • ISSN: 2432-6186
  • 年月日: 2019-12-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advantages of ddPCR in detection of <i>PLP1</i> duplications (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yamamoro T.
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 8 号: 3 ページ: 198-202
  • DOI: 10.5582/irdr.2019.01067
  • NAID: 130007709095
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 年月日: 2019-08-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic backgrounds of Japanese patients with undiagnosed neurodevelopmental disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Toshiyuki、Imaizumi Taichi、Yamamoto-Shimojima Keiko、Kurahashi Hirokazuら,
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 9 ページ: 776-782
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a simple and rapid method to detect MECP2 duplications using digital polymerase chain reaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Yamamoto-Shimojima K, Nakano S, Sasaki T, Shigematsu H, Imai K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenital Anomalies (Kyoto) 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 10-14
  • DOI: 10.1111/cga.12325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preimplantation genetic testing for aneuploidy: a comparison of live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss due to embryonic aneuploidy or recurrent implantation failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Ozawa F, Yamamoto T, Kato T, Kurahashi H, Kuroda T, Aoyama N, Kato K, Kobayashi R, Fukuda A, Utsunomiya T, Kuwahara A, Saito H, Takeshita T, Irahara M.
  • 雑誌名: Hum Reprod. 巻: 34 号: 12 ページ: 2340-2348
  • DOI: 10.1093/humrep/dez229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRRT2 mutations in Japanese patients with benign infantile epilepsy and paroxysmal kinesigenic dyskinesia (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura Akihisa、Shimojima Keiko、Kurahashi Hirokazuら.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 71 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2019.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Narrowing down the region responsible for 1q23.3q24.1 microdeletion by identifying the smallest deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Seto T, Shimono T, Sakamoto H, Okuyama T, Hamazaki T, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 6 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0079-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural histories of patients with Wolf-Hirschhorn syndrome derived from variable chromosomal abnormalities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima K, Kouwaki M, Kawashima Y, Itomi K, Momosaki K, Ozasa S, Okamoto N, Yokochi K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto). 巻: 59 号: 5 ページ: 169-173
  • DOI: 10.1111/cga.12318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential radiologic findings in osteopathia striata with cranial sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Chong P-F, Yamamoto T, Akaminea S, Imaizumi T, Kira R.
  • 雑誌名: Diagn Interv Imaging. 巻: 100 号: 9 ページ: 529-531
  • DOI: 10.1016/j.diii.2019.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the pathogenic mechanism and potential treatment strategy for a female patient with spastic paraplegia derived from a single-nucleotide deletion in PLP1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Imaizumi Taichi、Aoki Yusuke、Inoue Ken、Kaname Tadashi、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Kato Kohji、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 未定 号: 7 ページ: 665-671
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0600-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of de novo splice site variant in SLC35A2 showing developmental delays, spastic paraplegia, and delayed myelination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Nakashima M, Ohashi T, Hiraide T, Kurosawa K, Yamamoto T, Takanashi J, Osaka H, Inoue K, Miyazaki T, Wada Y, Okamoto N, Saitsu H.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med. 巻: 7 号: 8
  • DOI: 10.1002/mgg3.814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic features of 1q41q42 microdeletion including WDR26 and FBXO28 are clinically recognizable: The first case from Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Yamamoto-Shimojima K, Nakano S, Sasaki T, Shigematsu H, Imai K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 41 号: 5 ページ: 452-455
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo 1p35.2 microdeletion including PUM1 identified in a patient with sporadic west syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Mogami Y, Okamoto N, Yamamoto-Shimojima K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenital Anomalies (Kyoto) 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 193-194
  • DOI: 10.1111/cga.12322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a rare homozygous <i>SZT2</i> variant due to uniparental disomy in a patient with a neurodevelopmental disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taichi、Kumakura Akira、Yamamoto-Shimojima Keiko、Ondo Yumko
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 7 号: 4 ページ: 245-250
  • DOI: 10.5582/irdr.2018.01117
  • NAID: 130007533901
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 年月日: 2018-11-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous EPG5 mutations consisted with a missense mutation and a microduplication in the exon 1 region identified in a Japanese patient with Vici syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Shino、Hirasawa Kyoko、Takeshita Akiko、Nakatsukasa Hidetsugu、Yamamoto-Shimojima Keiko、Imaizumi Taichi、Nagata Satoru、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 176 号: 12 ページ: 2803-2807
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.40500
  • 査読あり
• [雑誌論文] An episode of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion followed by hemiplegia and intractable epilepsy observed in a patient with a novel frameshift mutation in HNRNPU (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Shino、Oguni Hirokazu、Otani Yui、Nishikawa Aiko、Ito Susumu、Eto Kaoru、Nakazawa Tomoyuki、Yamamoto-Shimojima Keiko、Takanashi Jun-ichi、Nagata Satoru、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 号: 9 ページ: 813-818
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-Onset Diabetes Mellitus in a Patient With a Chromosome 13q34qter Microdeletion Including IRS2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Yamamoto T, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 11 号: 10 ページ: 1207-1213
  • DOI: 10.1210/js.2018-00175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent occurrence of de novo HSPD1 and HIP1 variants in brothers with different neurological disorders ? leukodystrophy and autism (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Toshiyuki、Yamamoto-Shimojima Keiko、Ueda Yuki、Imai Katsumi、Takahashi Yukitoshi、Imagawa Eri、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 5 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0020-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interstitial deletion within 7q31.1q31.3 in a woman with mild intellectual disability and schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Keiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disease and Treatment 巻: Volume 14 ページ: 1773-1778
  • DOI: 10.2147/ndt.s168469
• [雑誌論文] A novel MLH1 mutation in a Japanese family with Lynch syndrome associated with small bowel cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Akizawa Yoshika、Yamamoto Toshiyuki、Tamura Kazuo、Kanno Toshiyuki、Takahashi Nobuko、Ohki Takeshi、Omori Teppei、Tokushige Katsutoshi、Yamamoto Masakazu、Saito Kayoko
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 5 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0013-y
• [雑誌論文] Infantile spasms related to a 5q31.2-q31.3 microdeletion including PURA (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimojima Keiko、Okamoto Nobuhiko、Ohmura Kayo、Nagase Hiroaki、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 5 号: 1 ページ: 18007-18007
  • DOI: 10.1038/hgv.2018.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaic deletions involving SCN1A cause Dravet syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Tojo、Ishii Atsushi、Yoshida Takeshi、Nasu Hirosato、Shimojima Keiko、Yamamoto Toshiyuki、Kure Shigeo、Hirose Shinichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 176 号: 3 ページ: 657-662
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38596
  • 査読あり
• [学会発表] 小児神経科医が知っておくべき臨床遺伝学的検査. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 学会等名: 第20回常総セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic backgrounds of Japanese patients with undiagnosed neurodevelopmental disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yanagishita T, Seto T, Okamoto N.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Teratology Society/ The 13th World Congress of the International Cleftlip and Palate Foundation -CLEFT 2019-
  • 国際学会
• [学会発表] 着床前染色体異数性診断(PGT-A)に用いる染色体数的異常の診断方法の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至, 山本圭子, 恩藤由美子, 青山直樹, 黒田知子, 加藤恵一.
  • 学会等名: 臨床遺伝2019 in Sapporo/第26回日本遺伝子診療学会大会・第43回日本遺伝カウンセリング学会学術集会合同学術集会
• [学会発表] 神経発達障害に対するクリニカルシーケンスの診断効率. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至, 今泉太一, 山本圭子, 柳下友映, 瀬戸俊之, 岡本伸彦.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 小児神経科医が知っておくべきゲノム医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 学会等名: 第69回日本小児神経学会関東地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 着床前染色体異数性診断の現状と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 4pモノソミー症候群10例における遺伝子型・表現型相関解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至, 山本-下島圭子, 幸脇正典, 鞁嶋有紀, 糸見和也, 百崎謙, 小篠史郎, 岡本伸彦, 横地健治
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [図書] 症例でわかる小児神経疾患の遺伝学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 4787824376