ACTN1異常症の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07809
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 岐阜医療科学大学
• 研究代表者: 國島 伸治 岐阜医療科学大学, 保健科学部, 教授 (60373495)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 先天性血小板減少症 / 血小板 / 細胞骨格蛋白

研究成果の概要

先天性巨大血小板症解析において同定された7種類のACTN1バリアントをCHO細胞に遺伝子導入し、アクチニン発現およびその局在とアクチン線維再構成を評価した。野生型ACTN1導入細胞では非導入細胞と同様な細胞形態と細胞進展を認めた。また、進展細胞で観察される正常なFアクチン構成を認めた。バリアントを導入した全てのCHO細胞では、フィロポディアおよびラメリポディア形成は不良で、正常な細胞進展は観察されず、太く長いアクチン線維を認めた。解析したACTN1バリアントはスペーサー領域にあり、アクチニンの逆平行配位形成を強固にし、Fアクチンの異常構成に関連することが考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先天性巨大血小板症の原因となるACTN1異常症の遺伝子異常の多くはアクチン結合部位およびカルモジュリン結合部位に同定されていたが、アクチニン二量体形成に関わるスペーサー領域異常はアクチニンの逆平行配位形成を強固にすることでFアクチンの異常構成に関連することが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad de Murcia/Centro Regional de Hemodonacion/Hospital Universitario Morales Meseguer(スペイン)
• [国際共同研究] Hospital Universitario Morales Meseguer/Centro Regional de Hemodonacion/Universidad de Murcia(スペイン)
• [国際共同研究] Aix‐Marseille Univ(フランス)
• [雑誌論文] Expanding the genetic spectrum of TUBB1- related thrombocytopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Palma-Barqueros V, Bury L, Kunishima S, Lozano ML, Rodriguez Alen A, Revilla N, Bohdan N, Padilla J, Fernandez-Perez MP, de la Morena-Barrio ME, Marin-Quilez A, Benito R, Lopez-Fernandez MF, Marcellini-Antonio S, Zamora-Canovas A, Vicente V, Martinez C, Gresele P, Bastida JM, Rivera J
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 24 ページ: 5453-5467
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020004057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel ACTN1 variants in cases of thrombocytopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Vincenot Anne、Saultier Paul、Kunishima Shinji、Poggi Marjorie、Hurtaud‐Roux Marie‐Fran?oise、Roussel Alain、ACTN1 study coinvestigators、Schlegel Nicole、Alessi Marie‐Christine
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 40 号: 12 ページ: 2258-2269
  • DOI: 10.1002/humu.23840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microtubule polyglutamylation and acetylation drive microtubule dynamics critical for platelet formation (2018)
  • 著者名/発表者名: 128.van Dijk J, Bompard G, Cau J, Kunishima S, Rabeharivelo G, Mateos-Langerak J, Cazevieille C, Cavelier P, Boizet-Bonhoure B, Delsert C, Morin N
  • 雑誌名: BMC Biol 巻: 16 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.1186/s12915-018-0584-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the α‐helix of the CYCS C‐terminal domain causes non‐syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yanagisawa Kunio、Kunishima Shinji、Shiina Masaaki、Ogawa Yoshiyuki、Nakashima Mitsuko、Hirato Junko、Imagawa Eri、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Handa Hiroshi、Matsumoto Naomichi、Mizuguchi Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 号: 6 ページ: 548-553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 先天性血小板減少症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 6 ページ: 764-773
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.764
  • NAID: 130007393879
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性血小板減少症・異常症の新しい診断体制とレジストリの確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石黒 精、内山 徹、要 匡、武部淳子、秦 健一郎、小原 收、 笹原洋二、國島伸治
  • 学会等名: 第43回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Molecular genetic analysis of 10 families with chronic thrombocytopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuri Uchiyama1,2, Yoshiyuki Ogawa3, Kunio Yanagisawa3, Shinji Kunishima4, Takeshi Mizuguchi1, Hideki Uchiumi3, Hiroshi Handa3 and Naomichi Matsumoto
  • 学会等名: XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] MYH9 Disorders in Thailand: Pediatric Case Series from Thai Macrothrombocytopenia Study Group (2019)
  • 著者名/発表者名: Natesirinilkul R, Sosothikul D, Komiwilaisak P, Pongtanakul B, Mekjarusgul P, Kunishima S, Sirachainan N
  • 学会等名: XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [図書] 臨床に直結する血栓止血学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 687
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498125797