神経発達症の遺伝学的背景の探索

• 研究課題/領域番号: 18K07815
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 高野 亨子 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70392420)
• 研究分担者: 涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249) ; 古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 知的障害 / 自閉スペクトラム症 / てんかん / 次世代シークエンス解析 / マイクロアレイ染色体解析 / マイクロアレイ染色体検査 / 神経発達症 / 次世代シークエンス

研究実績の概要

知的障害（ID）は一般人口の1～3％を占める比較的頻度の高い病態である。IDを始めとした自閉スペクトラム症（ASD）、てんかんなどの神経発達症（ここではDSM-5の定義による神経発達症ではなく、発達期に発症する神経疾患の総称と定義）の合併はよく認められ、最近の研究では遺伝要因（原因遺伝子）もオーバーラップすることが報告されている。我々は2014年4月にID患者診療に特化した通称「ID外来」を開設し、ID患者の臨床症状の蓄積、マイクロアレイ染色体解析と次世代シークエンス解析を組み合わせた系統的な遺伝学的解析を実施してきた。本研究は先行研究を基盤とし、対象疾患をIDを中心とした神経発達症に広げ、その臨床症状および遺伝学的背景を明らかにし、病態解明および治療開発に結び付けることを目的とする。
2023年度は新たな18名の研究参加同意が得られ、内訳は男性9名、女性9名であった。全例が境界域～重度のIDを呈し、主な症状はID/発達遅滞9名、てんかん5名、ASD4名であった。
今年度は１）マイクロアレイ染色体解析および未施行例に染色体G分染法（いずれも保険診療）２）次世代シークエンス解析（パネル解析）、３）一部の未診断患者に対し研究協力者によるトリオ全エクソーム解析又は全ゲノム解析の順で解析を進めた。
2014年4月から2024年3月の間の研究参加者計299名中(解析中のため結果が出ていない症例あり)、135名（45.1％）において染色体異常または病的意義のある、または病的意義のある可能性が高いゲノムコピー数バリアントもしくは遺伝子バリアントが同定され、遺伝学的確定診断に至った。
また本研究の成果としてWiedemann-Steiner症候群の症例報告を国内外2学会でポスター発表した。

研究成果

• [国際共同研究] Greenwood Genetic Center(米国)
• [国際共同研究] Greenwood Genetic Center(米国)
• [雑誌論文] Characteristics of an advanced epilepsy treatment gap in a region in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama Tetsuhiro、Yabe Manami、Nishioka Makoto、Natsume Takenori、Hoshino Yuumi、Kanaya Kohei、Takano Kyoko、Kobayashi Norimoto、Inoue Yushi
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior Reports 巻: 24 ページ: 100628-100628
  • DOI: 10.1016/j.ebr.2023.100628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible Leukoencephalopathy in a Man with Childhood-onset Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Yumi、Kodaira Minori、Matsuno Atsuhiro、Kaneko Tomoki、Fukuyama Tetsuhiro、Takano Kyoko、Yazaki Masahide、Sekijima Yoshiki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 4 ページ: 553-557
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7843-21
  • NAID: 130008159952
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-02-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>SCN2A</i>バリアントによる良性家族性新生児乳児発作の母子例および同バリアントを持つ既報告4例における臨床表現型の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田 智幸、古庄 知己、稲葉 雄二、本林 光雄、田中 章太、齊藤 真規、武田 良淳、小田 新、山口 智美、髙野 亨子、廣間 武彦
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 54 号: 5 ページ: 338-342
  • DOI: 10.11251/ojjscn.54.338
  • ISSN: 0029-0831, 1884-7668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional Difference in Myelination in Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency: Case Reports and Literature Review of Cases in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwayama Hideyuki、Tanaka Tatsushi、Aoyama Kohei、Moroto Masaharu、Adachi Shinsuke、Fujisawa Yasuko、Matsuura Hiroki、Takano Kyoko、Mizuno Haruo、Okumura Akihisa
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 12 ページ: 657820-657820
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.657820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Measurement of Reverse Triiodothyronine Level and the Triiodothyronine to Reverse Triiodothyronine Ratio in Dried Blood Spot Samples at Birth May Facilitate Early Detection of Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwayama Hideyuki、Kakita Hiroki、Iwasa Masumi、Adachi Shinsuke、Takano Kyoko、Kikuchi Masahiro、Fujisawa Yasuko、Osaka Hitoshi、Yamada Yasumasa、Okumura Akihisa、Hirani Khemraj、Weiss Roy E.、Refetoff Samuel
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 31 号: 9 ページ: 696-696
  • DOI: 10.1089/thy.2020.0696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] てんかん発作を契機に診断された48,XXYY男性の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤 由寛, 荒井 萌子, 夏目 岳典, 高野 亨子, 福山 哲広
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 53 ページ: 214-216
  • NAID: 130008051280
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-amplitude fast activity in EEG: An early diagnostic marker in children with beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro Hiroyuki、Yamamoto Hiroyuki、Kubota Tetsuo、Motobayashi Mitsuo、Miyamoto Yusaku、Nakata Tomohiko、Takano Kyoko、Shiba Naoko、Okai Yu、Tanaka Masaharu、Sakaguchi Yoko、Maki Yuki、Kawaguchi Masahiro、Suzuki Takeshi、Muramatsu Kazuhiro、Natsume Jun
  • 雑誌名: Clinical Neurophysiology 巻: 131 号: 9 ページ: 2100-2104
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2020.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyridoxal in the Cerebrospinal Fluid May Be a Better Indicator of Vitamin B6?dependent Epilepsy Than Pyridoxal 5′-Phosphate (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Hyodo Y, Hasegawa K, Oboshi T, Imai K, Ishihara N, Dowa Y, Koike T, Yamamoto T, Shibasaki J, Shimbo H, Fukuyama T, Takano K, Shiraku H, Takeshita S, Okanishi T, Baba S, Kubota M, Hamano SI, Kobayashi K.
  • 雑誌名: Pediatric Neurology 巻: 113 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.08.020
  • NAID: 120007147392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of DNA Methylation Episignatures for Diagnosis and Phenotype Correlations in 42 Mendelian Neurodevelopmental Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Aref-Eshghi E, Kerkhof J, Pedro VP; Groupe DI France, Barat-Houari M, Ruiz-Pallares N, et al.（Takano K, 68名中51番目）
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 106 号: 3 ページ: 356-370
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.01.019
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Epigenetic signatures help interpret a nonsense variant with uncertain significance in the last exon of the KMT2A gene (2023)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Takano, Tomoko Kawai, Tomomi Yamaguchi, Kazuhiko Nakabayashi, Kenichiro Hata, Shinji Saitoh, Tomoki Kosho
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第68回大会（アジア太平洋人類遺伝学会第14回大会、東アジア人類遺伝学会連合第22回大会と合同開催）
  • 国際学会
• [学会発表] Three patients with Wiedemann-Steiner syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Takano, Tomoko Kawai, Tomomi Yamaguchi, Keiko Wakui, Kazuhiko Nakabayashi, Kenichiro Hata, Shinji Saitoh, Tomoki Kosho
  • 学会等名: 米国人類遺伝学会（ASHG2023）
  • 国際学会
• [学会発表] CHD2関連疾患の2例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、西岡誠、福山哲広、降籏めぐみ、細谷まち子、山口智美1、古庄知己
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] DeSanto-Shinawi症候群の２例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、原田 由紀子、山口智美、涌井敬子、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 次世代シークエンス解析にて診断したWhite-Sutton症候群の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本 昌彦, 奥田 裕也, 荻原 美紀, 重田 大輔, 山本 歩, 降籏 めぐみ, 蓮見 純平, 清水 隆, 中沢 孝行, 依田 達也, 武田 良淳, 高野 亨子
  • 学会等名: 小児科学会長野地方会
• [学会発表] 月齢1カ月時に焦点起始発作群発で発症したPitt-Hopkins症候群の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙野亨子、福山哲広、平林佳奈枝、山口智美、古庄知己
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 関節拘縮を呈したDeSanto-Shinawi症候群の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田由紀子、高野亨子、中嶋英子、木口サチ、小島洋文、本田 秀夫
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターにおけるてんかん遺伝子パネル解析の有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、山口智美、涌井敬子、福山哲広、武田良淳、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] KCNT1遺伝子バリアントによる難治性てんかんに対しキニジンが有効であった一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏目岳典、西岡誠、髙野亨子、福山 哲広
  • 学会等名: 第２８回 信州小児神経研究会
• [学会発表] 早期の歯の交換を示したWiedemann-Steiner症候群の2例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、正村正仁、村上康彦、山口智美、阪下達哉、花房宏昭、湊川真理、涌井敬子、柴崎拓実7、上田宗胤、大須賀直人、古庄知己
  • 学会等名: 第43回日本小児遺伝学会学術集会
• [学会発表] SYNGAP1関連知的障害の5例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、福山哲広、本林光雄、山崎佐和子、山口智美、涌井敬子、柳久美子、要匡、古庄知己
  • 学会等名: 第62回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 重度発達遅滞を呈しているWDR45遺伝子バリアントを有する発達性てんかん性脳症の女児例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀江史俊、平川高広、嶋田祥子、藤森充帆、夏目岳典、福山哲広、髙野亨子
  • 学会等名: 第24回日本小児神経学会甲信越地方会
• [学会発表] “Ion AmpliSeq data のCNV検出法”を用いたCNV解析が遺伝学的診断に有用であった2例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、西尾信哉、山口智美、涌井敬子、福山哲広、久保田紀子、武田良淳、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] TRIO遺伝子関連知的障害の親子例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阪下達哉，高野亨子，柴直子，小島朋美， 山口智美，涌井敬子，古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 信大病院遺伝子医療研究センター「ID外来」におけるマイクロアレイおよび次世代シークエンサーを用いた遺伝学的診断 -第2報- (2019)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、涌井敬子、山口智美、湊川真理、花房宏昭、武田良淳、石川真澄、黄瀬恵美子、小島朋美、福山哲広、夏目岳典、本林光雄、稲葉雄二、平林伸一、笛木昇、要匡、秦健一郎、松原洋一、福嶋義光、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Genetic evaluation of patients with neurodevelopmental disorders at the Center for Medical Genetics, Shinshu University Hospital in Matsumoto, Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Takano, Keiko Wakui, Tomomi Yamaguchi, Tetsuhiro Fukuyama, Yuji Inaba, Tadashi Kaname, Kenichiro Hata, Yoichi Matsubara, Yoshimitsu Fukushima, Tomoki Kosho
  • 学会等名: 19th International Workshop on Fragile X and other Neurodevelopmental Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] 信州大学遺伝子医療研究センターにおけるてんかん遺伝子パネルを用いたクリニカルシークエンスの現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙野亨子、福山哲広、夏目岳典、湊川真理、古庄知己
  • 学会等名: 第11回日本小児科学会長野地方会
• [学会発表] Smith-Kingsmore症候群の2例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙野亨子、山口智美、涌井敬子、福嶋義光、古庄知己
  • 学会等名: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [学会発表] 過成長を伴う発達遅滞・知的障害の遺伝要因および臨床症状の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高野亨子、藤田直久、福山哲広、本林光雄、稲葉雄二、細谷まち子、山口智美、涌井敬子、要匡、秦健一郎、福嶋義光、古庄知己
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Three individuals with neurodevelopmental disorders caused by heterozygous protein- truncating variants in KMT5B. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Takano, Tetsuhiro Fukuyama, Mitsuo Motobayashi, Machiko Hosoya, Tomomi Yamaguchi, Rie Kawamura, Keiko Wakui, Yoshimitsu Fukushima, Tomoki Kosho
  • 学会等名: 米国人類遺伝学会
  • 国際学会
• [学会発表] KMT5B遺伝子変異による神経発達症の3例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙野亨子、福山哲弘、本林光雄、細谷まち子、山口智美、河村理恵、涌井敬子、福嶋義光、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会学術集会
• [備考] XLID Genetic Research
  • URL: https://www.ggc.org/xlid-genetic-research