メタボロミクスが究明する低出生体重児疾患発症リスク因子解明による先制医療の実現

• 研究課題/領域番号: 18K07829
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 加賀 直子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (80338342)
• 研究分担者: 高 ひかり 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (60338374)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胎生期低糖質カロリー制限 / 低出生体重 / メチルドナー補充 / 血中メタボローム解析 / 耐糖能異常 / 血清メタボローム / 質量分析 / 脂質代謝 / 胎生期低栄養 / メチルドナー / DOHaD / 非感染性慢性疾患（NCDs） / 血中代謝物 / NCDｓ / メタボロミクス / 非感染性慢性疾患

研究成果の概要

胎生期低栄養は出生体重低下の原因となり、将来の疾患発症リスクを増加させる。胎生期低糖質カロリー制限下におかれた低出生体重仔血中では、自由摂餌母からの出生仔と比べ様々な代謝物レベルが変動していた。変動した代謝物のうちいくつかは、妊娠後期・授乳期のメチルドナー補充により自由摂餌群レベルまで回復する傾向が見られ、これら有意な変動を示した代謝物の中には、既に報告されている耐糖能異常、腎機能低下を予測する血中バイオマーカーが含まれていた。このことから早期のメチルドナー補充が、胎生期低糖質カロリー制限に晒された低出生体重仔が背負うであろう耐糖能異常・腎機能低下の改善に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

発達過程における負の環境因子は、エピジェネティックな変化を誘導し記憶される。本研究では胎生期低糖質カロリー制限による低出生体重仔のDNAメチル化低下に着目し、メチルドナー補充による代謝への影響を解析した。血中代謝産物の解析から、低糖質カロリー制限による低出生体重仔では、胎仔の時点ですでに早期耐糖能異常が予測されたが、妊娠後期・授乳期のメチルドナー補充により改善がみられた。これは、胎生期低糖質カロリー制限により惹起された代謝変動の回復に、メチルドナーが寄与したことを暗示している。即ち適正な時期の的確な介入は、発達期に記憶された次世代まで続く疾患発症リスクの回避を可能にさせることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Biochemical characterization of mitochondria from adult worms and plerocercoid larvae of Spirometra mansoni shows mixed populations of anaerobic and aerobic mitochondria (2023)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Shinzaburo、Nakamura Takeshi、Tsubokawa Daigo、Tsuji Naotoshi、Fukuda Koichi、Yamasaki Hiroshi、Fujimura Tsutomu、Taka Hikari、Kaga Naoko、Kobayashi-Tanabe Momoko、Matsuda Motoo、Mita Toshihiro
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 92 ページ: 102695-102695
  • DOI: 10.1016/j.parint.2022.102695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of Long-Term Inorganic Iodine on Intrathyroidal Iodothyronine Content and Gene Expression in Mice with Graves' Hyperthyroidism (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchida Toyoyoshi、Shimamura Mika、Taka Hikari、Kaga Naoko、Miura Yoshiki、Nishida Yuya、Nagayama Yuji、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 33 号: 3 ページ: 330-337
  • DOI: 10.1089/thy.2022.0496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Comprehensive Analysis of Plasma Cytokines and Metabolites Shows an Association between Galectin-9 and Changes in Peripheral Lymphocyte Subset Percentages Following Coix Seed Consumption (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yoshio、Miyahara Taisei、Jinnouchi Minami、Miura Yoshiki、Taka Hikari、Kaga Naoko、Ohara-Takada Akiko
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 号: 9 ページ: 1696-1696
  • DOI: 10.3390/nu14091696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term physical inactivity induces diacylglycerol accumulation and insulin resistance in muscle via lipin1 activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehi Saori、Tamura Yoshifumi、Ikeda Shin-ichi、Kaga Naoko、Taka Hikari、Ueno Noriko、Shiuchi Tetsuya、Kubota Atsushi、Sakuraba Keishoku、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 321 号: 6 ページ: E766-E781
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00254.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine Oral Administration Attenuates DSS-Induced Colitis Through Upregulation of Indole in the Distal Colon and Rectum in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Akihito、Shibuya Tomoyoshi、Sasaki Takashi、Lu Yu Jie、Ishikawa Dai、Haga Keiichi、Takahashi Masahito、Kaga Naoko、Osada Taro、Sato Nobuhiro、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 8
  • DOI: 10.3389/fmed.2021.789037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takewaki D, Suda W, Sato W, Takayasu L, Kumar N, Kimura K, Kaga N, Mizuno T, Miyake S, Hattori M, Yamamura T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 117 号: 36 ページ: 22402-22412
  • DOI: 10.1073/pnas.2011703117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiki Shinji、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Kamagata Koji、Kaga Naoko、Taka Hikari、Li Yuanzhe、Souma Sanae、Hatano Taku、Imamichi Yoko、Furuya Norihiko、Mori Akio、Oji Yutaka、Ueno Shin‐Ichi、Nojiri Shuko、Miura Yoshiki、Ueno Takashi、Funayama Manabu、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 2 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1002/ana.25516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction: Targeting mantle cell lymphoma metabolism and survival through simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekihara Kazumasa、Saitoh Kaori、Han Lina、Ciurea Stefan、Yamamoto Shinichi、Kikkawa Mika、Kazuno Saiko、Taka Hikari、Kaga Naoko、Arai Hajime、Miida Takashi、Andreeff Michael、Konopleva Marina、Tabe Yoko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 63 ページ: 6842-6842
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Choline-related metabolites influenced by feeding patterns in preterm and term infants (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hiromichi、Taka Hikari、Kaga Naoko、Ikeda Naho、Hisata Ken、Miura Yoshiki、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: ー 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1488165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of FAO in AML co-cultured with BM adipocytes: mechanisms of survival and chemosensitization to cytarabine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Saitoh K, Yang H, Sekihara K, Yamatani K, Ruvolo V, Taka H, Kaga N, Kikkawa M, Arai H, Miida T, Andreeff M, Spagnuolo PA, Konopleva M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 16837-16837
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35198-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki M, Saiki S, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 90 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000004888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低出生体重倹約型表現型モデルラットの骨格筋と脂肪組織の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 根本 崇宏、加賀 直子、高 ひかり、上野 隆
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会 2022年11月9日―11日
• [学会発表] 出生後母乳を介したメチルドナー補充が低栄養出生仔へ与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加賀直子、高ひかり、上野隆、三浦芳樹、根本崇宏
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] 低出生体重仔への高脂肪食負荷による非感染性慢性疾患（NCDｓ）発症リスクへの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高ひかり、加賀直子、上野隆、三浦芳樹、根本崇宏
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会