細胞骨格蛋白の異常によるネフローゼ発症の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07830
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 三浦 健一郎 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (70408483)
• 研究分担者: 安彦 行人 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (40370944) ; 栗原 秀剛 藍野大学, 医療保健学部, 教授 (80311976)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 巣状分節性糸球体硬化症 / ネフローゼ症候群 / Epstein症候群 / 遺伝子解析 / 細胞骨格蛋白 / ポドサイト / MYH9 / 細胞骨格 / ノックインマウス

研究成果の概要

細胞骨格蛋白であるミオシン重鎖myosin-IIA（MYH9遺伝子がコードする蛋白）は糸球体上皮細胞（ポドサイト）と内皮細胞に発現しており、その異常はEpstein症候群を起こし、腎組織は巣状分節性糸球体硬化症を呈する。今回、腎特異的MYH9変異ノックインマウスを作製し、生後4週でタモキシフェンを投与したところ、生後13週で、蛋白尿の増加を確認した。また、Epstein症候群の遺伝子解析と臨床像の解析を行い、頭部変異と腎予後の関連性、腎病理所見における内皮細胞障害の知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性ネフローゼ症候群は高度蛋白尿、腎組織の巣状糸球体硬化症（FSGS）、末期腎不全を来す疾患であり、その病態解明は小児腎疾患診療において最大課題の一つである。細胞骨格蛋白であるミオシン重鎖myosin-IIA（MYH9遺伝子がコードする蛋白）は糸球体上皮細胞（ポドサイト）に発現しており、その異常はEpstein症候群を起こし、腎組織はFSGSを呈する。今回の腎臓特異的MYH9変異ノックインマウスの解析とヒトEpstein症候群の腎病理像の解析はFSGSの病態解明につながり、遺伝子変異によらない特発性FSGSの病態理解の一助となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Any modality of renal replacement therapy can be a treatment option for Joubert syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi Yoko、Miura Kenichiro、Yabuuchi Tomoo、Kaneko Naoto、Ishizuka Kiyonobu、Takei Mariko、Yajima Chikage、Ikeuchi Yuka、Kobayashi Yasuko、Takizawa Takumi、Hisano Masataka、Tsurusaki Yoshinori、Matsumoto Naomichi、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 462-462
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80712-4
  • NAID: 120007183295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valganciclovir prophylaxis for cytomegalovirus infection in pediatric kidney transplant recipients: a single-center experience (2021)
  • 著者名/発表者名: Iida Takaya、Miura Kenichiro、Ban Hideki、Ando Taro、Shirai Yoko、Ishiwa Sho、Shiratori Atsutoshi、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Takaiwa Masanori、Suyama Kazuhide、Hisano Masataka、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: - 号: 5 ページ: 531-536
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02020-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amount and selectivity of proteinuria may predict the treatment response in post-transplant recurrence of focal segmental glomerulosclerosis: a single-center retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ban Hideki、Miura Kenichiro、Kaneko Naoto、Shirai Yoko、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Chikamoto Hiroko、Akioka Yuko、Shimizu Satoru、Ishida Hideki、Tanabe Kazunari、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: - ページ: 2433-2442
  • DOI: 10.1007/s00467-021-04951-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chronic Active Antibody-Mediated Rejection with Linear IgG Deposition on Glomerular Capillaries in a Kidney Transplant Recipient (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kenichiro、Shirai Yoko、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Horita Shigeru、Furusawa Miyuki、Unagami Kohei、Okumi Masayoshi、Ishida Hideki、Tanabe Kazunari、Koike Junki、Honda Kazuho、Yamaguchi Yutaka、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Nephron 巻: 144 号: Suppl. 1 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1159/000511322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individualized concept for the treatment of autosomal recessive polycystic kidney disease with end-stage renal disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Sato Y, Yabuuchi T, Kaneko N, Ishizuka K, Chikamoto H, Akioka Y, Nawashiro Y, Hisano M, Imamura H, Miyai T, Sakamoto S, Kasahara M, Fuchinoue S, Okumi M, Ishida H, Tanabe K, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: Mar 3 号: 3
  • DOI: 10.1111/petr.13690
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nonosmotic secretion of arginine vasopressin and salt loss in hyponatremia in Kawasaki disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kenichiro、Harita Yutaka、Takahashi Naoto、Tsurumi Haruko、Yasudo Hiroki、Isojima Tsuyoshi、Takizawa Keiichi、Toyofuku Etsushi、Nishimoto Hajime、Takamizawa Masaru、Ando Taro、Sugawa Masahiro、Yanagisawa Atsuhiro、Inatomi Jun、Nogimori Yoshitsugu、Kinumaki Akiko、Namai Yoshiyuki、Hattori Motoshi、Oka Akira
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 号: 3 ページ: 363-370
  • DOI: 10.1111/ped.14036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of renal transplantation in childhood-onset anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa T, Miura K, Kaneko N, Yabuuchi T, Ishizuka K, Chikamoto H, Akioka Y, Hisano M, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: Mar;24(2) 号: 2
  • DOI: 10.1111/petr.13656
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of the Japanese Transition Readiness Assessment Questionnaire (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Ochiai Ryota、Ishizaki Yuko、Nishida Toshihiko、Miura Kenichiro、Taki Atsuko、Tani Yumi、Naito Mariko、Takahashi Yoshimitsu、Yaguchi‐Saito Akiko、Hattori Motoshi、Nakayama Takeo
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 号: 2 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1111/ped.14086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney function of Japanese children undergoing kidney transplant with preemptive therapy for cytomegalovirus infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Yoshimitsu、Shishido Seiichiro、Hamasaki Yuko、Watarai Yoshihiko、Hattori Motoshi、Miura Kenichiro、Ishizuka Kiyonobu、Fujita Naoya、Saito Kazuhide、Nakagawa Yuki、Hotta Kiyohiko、Hataya Hiroshi、Hamada Riku、Sato Hiroyuki、Kitayama Hirotsugu、Ishikura Kenji、Honda Masataka、Uemura Osamu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: Feb 28 号: 3
  • DOI: 10.1111/tid.13271
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Incomplete cryptic splicing by an intronic mutation of OCRL in patients with partial phenotypes of Lowe syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Eiji、Yoshida Amine、Miyama Yudai、Yabuuchi Tomoo、Kajiho Yuko、Kanda Shoichiro、Miura Kenichiro、Oka Akira、Harita Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 10 ページ: 831-839
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0773-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characterization of nephropathy in patients with nail-patella syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Harita Yutaka、Urae Seiya、Akashio Riki、Isojima Tsuyoshi、Miura Kenichiro、Yamada Takeshi、Yamamoto Katsusuke、Miyasaka Yasunori、Furuyama Masayuki、Takemura Tsukasa、Gotoh Yoshimitsu、Takizawa Hideki、Tamagaki Keiichi、Ozawa Atsushi、Ashida Akira、Hattori Motoshi、Oka Akira、Kitanaka Sachiko
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 28 号: 10 ページ: 1414-1421
  • DOI: 10.1038/s41431-020-0655-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal hypoplasia can be the cause of membranous nephropathy-like lesions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Takizawa, Kenichiro Miura, Naoto Kaneko, Tomoo Yabuuchi, Kiyonobu Ishizuka, Shoichiro Kanda, Yutaka Harita, Yuko Akioka, Shigeru Horita, Sekiko Taneda, Kazuho Honda, Motoshi Hattori
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 24 号: 9 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01902-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid progression to end-stage renal disease in a child with IgA-dominant infection-related glomerulonephritis associated with parvovirus B19. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoko Shirai, Kenichiro Miura, Tomoo Yabuuchi, Takeshi Nagasawa, Kiyonobu Ishizuka, Kazuhiro Takahashi, Sekiko Taneda, Kazuho Honda, Yutaka Yamaguchi, Hitoshi Suzuki, Yusuke Suzuki, Motoshi Hattori
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 9 号: 4 ページ: 423-430
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00501-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological findings of initial-phase postrenal acute kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Takaya、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 号: 10 ページ: 974-975
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01916-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic Analysis of Urinary Podocytes in Focal Segmental Glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Yoko、Miura Kenichiro、Yokoyama Takashi、Horita Shigeru、Nakayama Hideki、Seino Hiroshi、Ando Taro、Shiratori Atsutoshi、Yabuuchi Tomoo、Kaneko Naoto、Ishiwa Sho、Ishizuka Kiyonobu、Hara Masanori、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2 号: 3 ページ: 477-486
  • DOI: 10.34067/kid.0005612020
  • NAID: 120007183296
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 巣状分節性糸球体硬化症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、金子直人、服部元史
  • 雑誌名: 日本アフェレシス学会雑誌 巻: 39 ページ: 132-138
• [雑誌論文] 原疾患の再発―FSGS (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 89 ページ: 992-996
• [雑誌論文] Exosome-mediated horizontal gene transfer occurs in double-strand break repair during genome editing (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Ryuichi、Yasuhiko Yukuto、Aisaki Ken-ichi、Kitajima Satoshi、Kanno Jun、Hirabayashi Yoko
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0300-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manipulation of nephron-patterning signals enables selective induction of podocytes from human pluripotent stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Y, Taguchi A, Tanigawa S, Yatsuda J, Kamba T, Takahashi S, Kurihara H, Mukoyama M, Nishinakamura R.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 30 号: 2 ページ: 304-321
  • DOI: 10.1681/asn.2018070747
  • 査読あり
• [雑誌論文] 巨大血小板性血小板減少症（Epstein症候群、Fechtner症候群） (2018)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 84 ページ: 585-589
• [雑誌論文] エプスタイン（Epstein）症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白井陽子、三浦健一郎、服部元史
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 81 ページ: 1773-1777
• [雑誌論文] UNC119 is a binding partner of tumor suppressor Ras-association domain family 6 and induces apoptosis and cell cycle arrest by MDM2 and p53 (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Hiroaki、Sarkar Aradhan、Shimizu Takanobu、Sawada Takeru、Hossain Shakhawoat、Xu Xiaoyin、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Withanage Kanchanamala、Nakagawa Kentaro、Kurihara Hidetake、Kuroyanagi Hidehito、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 9 ページ: 2767-2780
  • DOI: 10.1111/cas.13706
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organoids from nephrotic disease-derived iPSCs identify impaired NEPHRIN localization and slit diaphragm formation in kidney podocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa S, Islam M, Naganuma H, Yoshimura Y, Miike K, Sharmin S, Haque F, Era T, Nakazato H, Nakanishi K, Sakuma T, Yamamoto T, Kurihara H, Taguchi A, Nishinakamura R
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 11 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.08.003
  • NAID: 120006847306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Response to steroid and immunosuppressive therapies may predict post-transplant recurrence of focal segmental glomerulosclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Ando T, Kanda S, Hashimoto T, Kaneko N, Ishizuka K, Hamada R, Hataya H, Hotta K, Gotoh Y, Nishiyama K, Hamasaki Y, Shishido S, Fujita N, Hattori M.
  • 学会等名: 14th Asian Congress of Pediatric Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term renal prognosis of Lowe syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Yabuuchi T, Ishiwa S, Harita Y, Ishizuka K, Kanda S, Sato A, Isojima T, Hamada R, Ishikura K, Igarashi T, Hattori M.
  • 学会等名: 18th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 難治性ネフローゼ症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 学会等名: 第41回日本アフェレシス学会学術大会
• [学会発表] A nation-wide survey of long-term prognosis of Epstein syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: 7.Miura K, Shirai Y, Kunishima S, Ishiguro A, Hamada R, Ishikura K, Hattori M.
  • 学会等名: 18th Congress of the International Pediatric Nephrology Association
  • 国際学会
• [学会発表] エプスタイン症候群の長期予後に関する追跡調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 25.三浦健一郎、白井陽子、國島伸治、濱田陸、石倉健司、服部元史
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 小児腎移植と遺伝子検査―FSGSの再発リスク評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 学会等名: 第51回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の腎移植：再発リスク評価と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 学会等名: 第54回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The size of urinary podocyte in focal segmental glomerulosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Miura K, Yokoyama T, Horita S, Iida T, Taniguchi Y, Nagasawa T, Ban H, Yabuuchi T, Kaneko N, Takagi Y, Ishizuka K, Hara M, Hattori M
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 巣状分節性糸球体硬化症における尿中podocyteサイズの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白井陽子、横山貴、堀田茂、三浦健一郎、谷口洋平、長澤武、久富隆太郎、伴英樹、薮内智朗、金子直人、高木陽子、石塚喜世伸、近本裕子、秋岡祐子、原正則、服部元史
  • 学会等名: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] A possible risk of genome editing for human gene therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Tano K, Yasuda S, Yasuhiko Y, Aisaki K, Kitajima S, Kanno J, Sato Y, Hirabayashi Y
  • 学会等名: 54th Congress of the European Societies of Toxicology
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of Shh signaling is involved in intervertebral disc/vertebral body (IVD/VB) patterning and resegmentation of neural arches in mouse vertebral column formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yasuhiko Y, Ikeno E, Kanno J, Hirabayashi Y
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会・第51回日本発生生物学会合同大会
• [学会発表] Altered expression of acetylated tubulin in enteric neurons in Hirschsprung disease mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮原克、田中奈々、藤原なほ、栗原秀剛、山高篤行
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 腎糸球体上皮細胞の突起形成におけるRacGAP因子FilGAPの機能解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤康二、水田さり、多田奏絵、栗原秀剛、太田安隆
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [図書] ジュンケイラ組織学 第5版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 総ページ数: 608
  • 出版者: 丸善
  • ISBN: 9784621303399