NUDT15のファーマコゲノミクスに基づく6MP用量設定の最適化

• 研究課題/領域番号: 18K07836
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 大隅 朋生 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児がんセンター, 医長 (00383878)
• 研究分担者: 加藤 元博 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児血液・腫瘍研究部, 診療部長 (40708690)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 癌 / 急性リンパ性白血病 / オーダーメード医療 / 薬剤感受性 / 遺伝子多型 / 急性リンパ芽球性白血病 / リンパ芽球性リンパ腫 / メルカプトプリン (6MP) / NUDT15遺伝子 / ファーマコゲノミクス

研究成果の概要

小児急性リンパ性白血病や、リンパ腫に用いられる必須の薬剤である6メルカプトプリン（6-MP)の代謝は個人差が大きいことが知られている。本研究では、6MPの耐用量に影響を与えるNUDT15遺伝子の多型に着目して解析を行った。979人の白血病の患者の予後をNUDT15の多型ごとに比較した結果からは、予後に差がないことが確認され、NUDT15の適切な減量により治療効果は維持できることが示された。また、NUDT15の両アレル多型の患者37名の臨床情報を収集し、平均の6MP耐用量が5.2mg/m2であることを確認し、調整する至適な投与量の設定につながる成果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NUDT15を主なテーマとして、事前の多型タイピングに基づく適切な用量設定により、合併症の回避をしつつ李朝効果を維持できることを示した。ファーマコゲノミクスの成功例として、診療に実装するためのエビデンスにつながる。

研究成果

• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] An international retrospective study for tolerability of 6-mercaptopurine on NUDT15 bi-allelic variants in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 2026-2029
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.266320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diplotype analysis of NUDT15 variants and 6-mercaptopurine sensitivity in pediatric lymphoid neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto S, Osumi T, Uchiyama M, Shirai R, Moriyama T, Nishii R, Yamada Y, Kudo K, Sekiguchi M, Arakawa Y, Yoshida M, Uchiyama T, Terui K, Ito S, Koh K, Takita J, Ito E, Tomizawa D, Manabe A, Kiyokawa N, Yang JJ, Kato M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 12 ページ: 2710-2714
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0190-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Recent updates of NUDT15 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato M
  • 学会等名: 1st Annual Meeting of the European Society for Pediatric Oncology2
  • 国際学会
• [学会発表] NUDT15 Variants Confer High Incidence of Secondary Malignancies of ALL in Children (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M
  • 学会等名: 61th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] NUDT15 and 6-MP individualization (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Osumi T, Moriyama T, Sanada M, Yang JJ, Manabe A, Koh K
  • 学会等名: 第29回国際BFM会議
  • 国際学会