インターロイキン36関連分子の構造解析による臨床応用への展開

• 研究課題/領域番号: 18K07840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 大西 秀典 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60381620)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 蛋白立体構造解析 / 自己炎症性疾患 / 乾癬 / サイトカイン / 遺伝子変異

研究成果の概要

本研究では、膿疱性乾癬の病因分子であるIL-36及びIL-36Raのそれぞれ受容体α鎖(IL-36R)との複合体構造決定、及び構造情報を元にした臨床応用への展開を目的とした。研究の結果、構造解析に必要な各種リコンビナント蛋白の精製方法を確立した。精製したカイコ由来IL-36RはIL-36Raと複合体形成可能であることが証明された。さらに、IL-36受容体拮抗分子欠損症(DITRA)の疑義患者から同定されたIL36RN遺伝子上の意義不明遺伝子バリアント(VUS)のin vitro機能解析系の開発を行った。新たな研究計画の元、引き続き構造解析に挑戦する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IL-36受容体を標的とした抗体製剤の開発が進んでおり、IL-36が膿疱性乾癬の治療標的分子として有望であることは明らかである。蛋白立体構造の解明は、構造基盤による創薬につながる情報となりうる。また、患者遺伝子解析から様々なIL36RN遺伝子変異が同定されることを経験するが、既知遺伝子変異の場合、疾患関連性の判定は容易であるが、ときに新規のバリアントに遭遇することがある。その場合、なんらかのin vitro実験を行う必要があるため、一般臨床医には診断に至るまでの過程のハードルが著しく高くなってしまう。そこで詳細な構造情報があれば、病因変異かどうかの判定に利用することができる点でも有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishio I, Taketani T, Ohnishi H, Tahakashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 2 ページ: 639-644
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.010
  • NAID: 120007192018
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Homozygous Mutation Destabilizes IKKβ and Leads to Human Combined Immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Qin Tao、Jia Yanjun、Liu Yuhang、Dai Rongxin、Zhou Lina、Okada Satoshi、Tsumura Miyuki、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Kanegane Hirokazu、Sun Xiulian、Zhao Xiaodong
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 517544-517544
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.517544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of novel A20 variants in patients with atypical inflammatory diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki S, Hashimoto K, Nishimura T, Kashimada K, Kadowaki T, Kawamoto N, Imai K, Okada S, Kanegane H, Ohnishi H.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 23 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02434-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Immunological Heterogeneity in Japanese Patients with Gain-of-Function Variants in STAT3 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanita Kay、Sakura Fumiaki、Nambu Ryusuke、Tsumura Miyuki、Imanaka Yusuke、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Pan Jie、Hoshino Akihiro、Suzuki Koji、Yasutomi Motoko、Umetsu Shuichiro、Okada Chizuru、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Ohara Osamu、Muise Alexo M.、Okada Satoshi、Morio Tomohiro、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: - 号: 4 ページ: 780-790
  • DOI: 10.1007/s10875-021-00975-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of Muckle-Wells syndrome with erythema dominantly infiltrated by lymphocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki S, Kimura T, Shiraki M, Mizutani Y, Nakama M, Kobayashi K, Suzui N, Kawamoto N, Ohnishi H, Seishima M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15686
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRAK4 Deficiency Presenting with Anti-NMDAR Encephalitis and HHV6 Reactivation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Shiho、Kobayashi Yoshiyuki、Ohnishi Hidenori、Moriya Kunihiko、Tsumura Miyuki、Sakata Sonoko、Mizoguchi Yoko、Takada Hidetoshi、Kato Zenichiro、Sancho-Shimizu Vanessa、Picard Capucine、Irani Sarosh R.、Ohara Osamu、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Ishikawa Nobutsune、Okada Satoshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 41 号: 1 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00885-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunophenotyping of A20 haploinsufficiency by multicolor flow cytometry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Ohnishi H, Kawamoto N, Kadowaki S, Hori T, Nishimura K, Kobayashi C, Shigemura T, Ogata S, Inoue Y, Hiejima E, Izawa K, Matsubayashi T, Matsumoto K, Imai K, Nishikomori R, Ito S, Kanegane H, Fukao T.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 216 ページ: 108441-108441
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IL1RN Mutation Creating the Most-Upstream Premature Stop Codon Is Hypomorphic Because of a Reinitiation of Translation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Kadowaki S, Nakano T, Akarcan SE, Kutukculer N, Aksu G, Sasahara Y, Kure S, Ohnishi H, Casanova JL, Puel A, Fukao T.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 40 号: 4 ページ: 643-645
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00770-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of A20 with a novel mutation of deletion of exons 2-3 of TNFAIP3. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Maho、Matsubayashi Tadashi、Ohnishi Hidenori、Nakama Mina、Izawa Kazushi、Honda Yoshitaka、Nishikomori Ryuta
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: e-pub 号: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impetigo herpetiformis with a CARD14 Thr79Ile variant successfully treated with granulocyte and monocyte adsorption apheresis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii Kento、Takahashi Tomoko、Matsuyama Kanako、Fujii Asami、Mizutani Yoko、Ohnishi Hidenori、Seishima Mariko
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15241
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Long-Term Efficacy of Cochlear Implantation for Hearing Loss in Muckel-Wells Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa B, Aoki M, Ohnishi H, Ohashi T, Hayashi H, Kuze B, Ito Y.
  • 雑誌名: J Int Adv Otol. 巻: 15 号: 3 ページ: 454-458
  • DOI: 10.5152/iao.2019.6871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunologic Effects of Sirolimus in Patients With Vascular Anomalies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Akifumi、Ozeki Michio、Yasue Shiho、Endo Saori、Kawamoto Norio、Ohnishi Hidenori、Fumino Shigehisa、Furukawa Taizo、Tajiri Tatsuro、Maekawa Takanobu、Fujino Akihiro、Souzaki Ryota、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: e-pub 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prominent Dermal Langerhans Cells in an Omenn Syndrome Patient With a Novel Mutation in the IL2RG Gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki Atsuko、Nishikawa Takuro、Hiraki Tsubasa、Okano Tsubasa、Imai Kohsuke、Kanegane Hirokazu、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Fujii Kazuyasu、Tanimoto Akihide、Kawano Yoshifumi、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 11 ページ: 1019-1023
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant Hashimoto’s thyroiditis with a mutation in <i>TNFAIP3</i> (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori Tomohiro、Ohnishi Hidenori、Kadowaki Tomonori、Kawamoto Norio、Matsumoto Hideki、Ohara Osamu、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 28 号: 3 ページ: 91-96
  • DOI: 10.1297/cpe.28.91
  • NAID: 130007681720
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An innate interaction between IL-18 and the propeptide that inactivates its precursor form (2019)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Tsutsumi, Ayumi Yokota, Takeshi Kimura, Zenichiro Kato, Toshiyuki Fukao, Masahiro Shirakawa, Hidenori Ohnishi & Hidehito Tochio
  • 雑誌名: Scientific Reportsvolume 巻: 9 号: 1 ページ: 6160-6160
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42661-5
  • NAID: 120007006235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Cardinez C, Miraghazadeh B, Tanita K, da Silva E, Hoshino A, Okada S, Chand R, Asano T, Tsumura M, Yoshida K, Ohnishi H, Kato Z, Yamazaki M, Okuno Y, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Andrews TD, Field MA, Burgio G,et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 215 号: 11 ページ: 2715-2724
  • DOI: 10.1084/jem.20180639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intramolecular interaction suggests an autosuppression mechanism for the innate immune adaptor protein MyD88 (2018)
  • 著者名/発表者名: Uno Masatoshi、Watanabe-Nakayama Takahiro、Konno Hiroki、Akagi Ken-ichi、Tsutsumi Naotaka、Fukao Toshiyuki、Shirakawa Masahiro、Ohnishi Hidenori、Tochio Hidehito
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 54 号: 87 ページ: 12318-12321
  • DOI: 10.1039/c8cc06480f
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKBA S32 Mutations Underlie Ectodermal Dysplasia with Immunodeficiency and Severe Noninfectious Systemic Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Sasahara Y, Ohnishi H, Kawai T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 38 号: 5 ページ: 543-545
  • DOI: 10.1007/s10875-018-0522-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoallergenic casein hydrolysate for peptide-based oral immunotherapy in cow's milk allergy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno HM, Kato T, Ohnishi H, Kawamoto N, Kato Z, Kaneko H, Kondo N, Nakano T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 142 号: 1 ページ: 330-333
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.04.005
  • 査読あり
• [学会発表] The clinical and immunological profiles of haploinsufficiency of A20 in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H., Kadowaki T., Kawamoto N., Hori T., Nishimura K., Kobayashi C., Shigemura T., Ogata S., Inoue Y., Kawai T., Hiejima E., Izawa K., Matsubayashi T., Takagi M., Imai K., Nishikomori R., Ito S., Heike T., Ohara O., Morio T, Kanegane H., Fukao T.
  • 学会等名: The 10th Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] A case of novel identified proteasome-related autoinflammation and immunodeficiency syndrome caused by PSMB9 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H., Kataoka S., Muramatsu H., Kadoi E., Kanazawa N., Okada S., Honda Y., Izawa K., Nishikomori R., Taketani T., Hamazaki J., Murata S., Takahashi Y., Fukao T.
  • 学会等名: The 10th Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] What PID to suspect when a child present with difficult to treat mycobacterial infections? (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H.
  • 学会等名: The 15th Congress of Asian Society for Pediatric Research (ASPR)
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性疾患の診断と治療およびイラリスの適正使用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会総会・学術集会(第28回)
• [学会発表] Anti-NMDA receptor encephalitis associate with IRAK4 deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Kobayashi Y, Tsumura M, Ishikawa N, Ohnishi H, Takada H, Sancho-Shimizu V, Moriya K, Anne P, Capucine P, Irani S, Casanova JL, Okada S, Kobayashi M.
  • 学会等名: ESID 2018 (European Society for Immunodeficiencies)
  • 国際学会
• [図書] 病態・治療論［14］ 小児疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真部 淳、松藤 凡、小林 京子
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524237555