肺動脈性肺高血圧の血管病変形成への血管平滑筋と炎症の関与 ：ゲノム編集技術の応用

• 研究課題/領域番号: 18K07841
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• 研究分担者: 丸山 一男 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20181828) ; 澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺高血圧 / 動物モデル / ゲノム編集 / 炎症 / CCR2 / ケモカイン / MCP1 / ノックアウトラット / 血管平滑筋 / 動物実験 / 平滑筋 / 肺動脈性肺高血圧

研究成果の概要

ゲノム編集技術による遺伝子改変ラットを用いて、PAHの肺血管病変における内膜平滑筋細胞の由来する細胞を決定し 、CCR2がPAHの内膜病変形成に必須であるかを生体内で解明した。
(A)CCR2 knock-outラットにおけるPAHによる肺血管病変への影響:心エコー、心臓カテーテル検査により血行動態を評価した。knock-outラットで、血行動態と組織病変の改善を認めた。 (B)Myh11-Cre ラットを用いたPAHモデルでの分化型平滑筋細胞のFate mapping解析:現在、ゲノム編集技術を用いて、Mhy11-Cre-ERT2 knock-inラットの作成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CCR2を介した炎症がラット肺高血圧の肺血管病変の発症、進展に必須であることが判明した。これにより、肺高血圧の病変形成の機序の解明における、CCR2を介した経路の解明につながる。さらに、CCR2ないしその下流の重要な経路を標的とする分子標的治療の可能性を開く。さらに肺高血圧の閉塞性肺血管病変の血管平滑筋由来の細胞の関与が明らかになれば、その分化、遊走が内膜肥厚の形成に繋がるか否かの検討が初めて可能となる。それを踏まえて、内膜形成における分子標的治療の開発への可能性が広がる。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of Pulmonary to Systemic Flow Ratio in Patients With Congenital Heart Disease Using Deep Learning-Based Analysis of Chest Radiographs (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Toba, MD; Yoshihide Mitani, MD, PhD; Noriko Yodoya, MD; Hiroyuki Ohashi, MD; Hirofumi Sawada, MD, PhD; Hidetoshi Hayakawa,MD, PhD; Masahiro Hirayama, MD, PhD; Ayano Futsuki, MD; Naoki Yamamoto, MD; Hisato Ito,MD, PhD; Takeshi Konuma, MD, PhD; Hideto Shimpo,MD, PhD; Motoshi Takao, MD, PhD
  • 雑誌名: JAMA Cardiology 巻: - 号: 4 ページ: 449-457
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2019.5620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A non-selective endothelin receptor antagonist bosentan modulates kinetics of bone marrow-derived cells in ameliorating pulmonary hypertension in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Mitani Y, Masuya M, Maruyama J, Sawada H, Ohashi H, Ikeyama Y, Otsuki S, Yodoya N, Shinohara T, Miyata E, Zhang E, Katayama N, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Hirayama M.
  • 雑誌名: Pulm Circ. 巻: 10 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/2045894020919355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アイゼンメンジャー症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 雑誌名: 別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ 巻: 8 ページ: 342-346
• [雑誌論文] A non-selective endothelin receptor antagonist bosentan modulates kinetics of bone marrow-derived cells in ameliorating pulmonary hypertension in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Mitani Y, Sawada H, Ohashi H, Otsuki S, Yodoya N, Shinohara T, Masuya M, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Hirayama M.
  • 雑誌名: Pulm Circ 巻: 1 ページ: 1-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis attenuates hypoxic responses and protects against the development of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M、Mitani Y、Holmborn K、Kato T、Koinuma D、Maruyama J、Vasilaki E、Sawada H、Kobayashi M、Ozawa T、Morishita i、Bessho Y、Maeda S、Ledin J、Aburatani H、Kageyama R、Maruyama K、Heldin C-H、Miyazono K
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 607 ページ: 607-607
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay4430
  • NAID: 120006902530
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emergence and Characterization of Acute Coronary Syndrome in Adults After Confirmed or Missed History of Kawasaki Disease in Japan: A Japanese Nationwide Survey (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitani Yoshihide、Tsuda Etsuko、Kato Hitoshi、Higaki Takashi、Fujiwara Masako、Ogawa Shunichi、Satoh Fumiko、Nakamura Yoshikazu、Takahashi Kei、Ayusawa Mamoru、Kobayashi Tohru、Ichida Fukiko、et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 7 ページ: 275-275
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00275
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guidelines for Heart Disease Screening in Schools (JCS 2016/JSPCCS 2016) ― Digest Version ― (2018)
  • 著者名/発表者名: umitomo N, Baba R, Doi S, Higaki T, Horie M, Nagashima M, Niwa K, Ogawa S, Okumura K, Tsutsui H (et al. )
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 9 ページ: 2385-2444
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-66-0153
  • NAID: 130007438850
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-08-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension by School Electrocardiography Mass Screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawada Hirofumi、Mitani Yoshihide、Nakayama Tomotaka、Fukushima Hiroyuki、Kogaki Shigetoyo、Igarashi Takehiro、Ichida Fukiko、Ono Yasuo、Nakanishi Toshio、Doi Shozaburo、Ishikawa Shiro、Matsushima Masaki、Yamada Osamu、Saji Tsutomu
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1397-1406
  • DOI: 10.1164/rccm.201802-0375oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Automated analysis of 12-lead electrocardiogram for pediatric cardiac disease mass screening in school-age children by the combined use of signal processing and deep learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Toba; Yoshihide Mitani; Yusuke Sugitani, Hiroyuki Ohashi; Hirofumi Sawada; Masahiro Hirayama
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト内在性レトロウイルスKは肺動脈内皮細胞において炎症と内皮間葉転換を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 大槻祥一郎; Shalina Taylor; Jan-Renier Moonen; David Marciano; Aiqin Cao; Lingli Wang; Michal Bental Roof; 澤田博文; 三谷義英; Marlene Rabinovitch
  • 学会等名: 日本小児循環器学会
• [学会発表] 周産期低酸素は若年SUGEN/低酸素ラットにおいて肺動脈性肺高血圧を増悪させる：新たな致死性、進行性のPAHラットモデルとその分子的機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大下裕法、三谷義英、澤田博文、坪谷尚季、Jane C. Kabwe、淀谷典子、大橋啓之、大矢和伸、丸山一男、平山雅浩
  • 学会等名: 日本小児循環器学会
• [学会発表] BMPR2変異はラット肺高血圧モデルにおいて進行期の病態と生命予後を悪化させる CRISPR/Cas9ゲノム編集ラットを用いた検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤田博文、Jane C Kabwe、三谷義英、淀谷典子、大橋啓之、大矢和伸、坪谷尚季、早川豪俊、丸山一男、平山雅浩
  • 学会等名: 日本小児循環器学会
• [学会発表] Warning Signs in daily ECG (Invited, Symposium) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Mitani
  • 学会等名: Asia-Pacific Society Pediatric Cardiology Society 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Challenges and opportunities in the early diagnosis and treatment, and prevention of pulmonary arterial hypertension (Invited, Lecture) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Mitani
  • 学会等名: The 16th International Conference ofn Endothelin
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Perinatal hypoxia aggravates occlusive pulmonary vasculopathy in the adolescent rats: Establishment of a fatal Sugen/Hypoxia model and its molecular basis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironori Oshita, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, Jane Kabwe, Noriko Yodoya, Naoki Tsuboya, Kazunobu Ohya, Hiroyuki Ohashi, Kazuo Maruyama, Masahiro Hirayama
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative Analysis of Chest X-ray Using Deep Learning to Predict Pulmonary to Systemic Flow Ratio in Patients with Congenital Heart Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Toba, Yoshihide Mitani, Hiroyuki Ohashi, Hirofumi Sawada, Noriko Yodoya, Hidetoshi Hayakawa, Masahiro Hirayama, Ayano Futsuki, Naoki Yamamoto, Hisato Ito, Takeshi Konuma, Hideto Shimpo, Motoshi Takao
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Inhaled Iloprost Added-On to Nitric Oxide Rescues a Neonate with Severe Congenital Diaphragmatic Hernia without Using Extracorporeal Membrane Oxygenation (2019)
  • 著者名/発表者名: Souya Kitamura, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, Hiroyuki Ohashi, Noriko Yodoya, Kazunobu Ooya, Kohei Matsushita, Yuki Koike, Kohei Otake, Mikihiro Inoue, Keiichi Uchida, Kazuo Maruyama and Masahiro Hirayama
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 周産期侵襲は肺動脈性肺高血圧の発症、増悪の危険因子となるか:実験的検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大下裕法、三谷義英、澤田博文、大橋啓之、淀谷典子、大矢伸伸、坪谷尚季、平山雅浩
  • 学会等名: 日本小児循環器学会学術集会
• [学会発表] 周産期ストレスによるラット肺動脈性肺高血圧の増悪効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大下裕法、三谷義英、澤田博文、大橋啓之、淀谷典子、大矢和伸、坪谷尚季、平山雅浩
  • 学会等名: 日本肺高血圧肺循環学会
  • 招待講演
• [学会発表] Perinatal origin of pulmonary arterial hypertension: From a newly established fatal Sugen/Hypoxia rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironori Oshita, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, Jane C. Kabwe, Noriko Yodoya,Hiroyuki Ohashi, Kazuo Maruyama, Masahiro Hirayama.
  • 学会等名: 日本循環器学会学術集会
• [図書] Molecular Mechanism of congenital heart disease and pulmonary hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Mitani, Hirofumi Sawada
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Springer
• [図書] 1.心房中隔欠損症、房室中隔欠損症・心内膜症欠損症、心室中隔欠損症、 動脈管開存、Eisenmenger症候群、内科学（第12版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 総ページ数: 3250
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 先天性心疾患の低酸素発作、今日の治療指針2021年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 総ページ数: 2069
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 6.鑑別のポイント 「鑑別すべき冠動脈病変・心病変」川崎病 診断の手引き ガイドブック (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 総ページ数: 210
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 川崎病、実践に活きる臨床心エコー図法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 先天性心疾患（内科）、今日の治療指針 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 総ページ数: 550
  • 出版者: 医学書院