先天形態異常症候群《診断３割の壁》の克服にむけた「臨床遺伝医の眼」の共有システム

• 研究課題/領域番号: 18K07850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 三嶋 博之 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (10513319)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 希少疾患 / 顔貌解析 / 機械学習 / 診断支援 / Face2Gene / ３次元 / ２次元 / ※希少疾患 / 診断補助 / ディープラーニング / 先天形態異常症候群 / 稀少疾患 / 先天性形態異常症候群 / 臨床情報 / 臨床遺伝学 / ゲノム医学

研究成果の概要

米国FDNA 社によるFace2Gene （https://face2gene.com/）は，顔貌情報による先天形態異常症候群の診断補助を機械学習で実現したものである．われわれは，本邦症例（26 症候群49 症例）を用いた性能評価を試みた（Mishima et al., J Hum Genet, 2019）．その結果，学習済の症候群であれば85.7％で上位10 位までの症候群提示に成功し，すでに高い性能を持っていることが明らかになった．同時に，一部の学習済症候群の提示に失敗することも分かった．この結果の原因には学習症例数の不足や，人種的背景の影響の強さの違いなどがあり得る．

研究成果の学術的意義や社会的意義

Face2Geneは、すでに日本人集団においても高い候補症候群提示能力を持つことが明らかになった。このことは、同システムが臨床遺伝専門医が、本邦における9,000症候群近くが知られる先天形態異常症候群からの診断を絞りこむ上で有用であることを示した。また、先天形態異常症候群の原因である単一遺伝子のバリエーションが顔貌表現型に与える影響は、多くの場合地理的集団による遺伝的バックグラウンドよりも十分に強いものであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Progressive Massive Splenomegaly in an Adult Patient with Kabuki Syndrome Complicated with Immune Thrombocytopenic Purpura (2021)
  • 著者名/発表者名: Mushino Toshiki、Hiroi Takayuki、Yamashita Yusuke、Suzaki Norihiko、Mishima Hiroyuki、Ueno Masaki、Kinoshita Akira、Minami Koichi、Imai Kohsuke、Yoshiura Ko-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 12 ページ: 1927-1933
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6694-20
  • NAID: 130008052635
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A unique missense variant in the E1A-binding protein P400 gene is implicated in schizophrenia by whole-exome sequencing and mutant mouse models (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Morimoto, Shinji Ono, Shintaro Yoshida, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Takeshi Tanaka, Yoshihiro Komohara, Naohiro Kurotaki, Tatsuya Kishino, Yuji Okazaki, Hiroki Ozawa, Koh-ichiro Yoshiura, Akira Imamura
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 132-132
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01258-1
  • NAID: 120007000270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brothers with novel compound heterozygous mutations in COL27A1 causing dental and genital abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Chisei、Kondoh Tatsuro、Shimizu Hitomi、Kinoshita Akira、Mishima Hiroyuki、Nishimura Gen、Miyazaki Mutsuko、Okano Kunihiko、Kumai Yoshihiko、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 64 号: 2 ページ: 104125-104125
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sato S, Mishima H, Migita K, Endo Y, Umeda M, Sumiyoshi R, Nonaka F, Fukui S, Kawashiri S-Y, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura K-I, Eguchi K, Kawakami A
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 38
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Emerinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Taisuke、Ichida Fukiko、Makita Naomasa et al
  • 雑誌名: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 13 号: 10 ページ: 1165-1174
  • DOI: 10.1161/circep.120.008712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of ezetimibe-effective hypercholesterolemia with a novel heterozygous variant in ABCG5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Komiya C, Shimizu H, Mishima H, Shiba K, Tsujimoto K, Ikeda K, Kashimada K, Dateki S, Yoshiura KI, Ogawa Y, Yamada T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 11 ページ: 1099-1105
  • DOI: 10.1507/endocrj.ej20-0044
  • NAID: 130007945810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of unfolded protein response markers in the pheochromocytoma with Waardenburg syndrome: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Shuhei、Takeshima Ken、Ariyasu Hiroyuki、Furukawa Yasushi、Kishimoto Shohei、Tsuji Tomoya、Uraki Shinsuke、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Takahashi Yuichi、Inaba Hidefumi、Iwakura Hiroshi、Furuta Hiroto、Nishi Masahiro、Doi Asako、Murata Shin-ichi、Yoshiura Koh-ichiro、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00574-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AIを用いた先天形態異常症候群の診断 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 雑誌名: 月刊泌尿器科 巻: 13 ページ: 197-202
  • NAID: 40022498432
• [雑誌論文] BioHackathon 2015: Semantics of data for life sciences and reproducible research., (2020)
  • 著者名/発表者名: Vos, Katayama, Mishima et. al
  • 雑誌名: F1000Reseaech 巻: - ページ: 136-136
  • DOI: 10.12688/f1000research.18236.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KAT6B-related disorder in a patient with a novel frameshift variant (c.3925dup) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Yo、Aoki Mikihiro、Watanabe Satoshi、Mishima Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Moriuchi Hiroyuki、Dateki Sumito
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0085-3
  • NAID: 120006988337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] eterogenous nature of gene expression patterns in BRAF-like papillary thyroid carcinomas with BRAFV600E. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Y, Mishima H
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 66 号: 3 ページ: 607-613
  • DOI: 10.1007/s12020-019-02063-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Target Capture/Next-Generation Sequencing for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate in the Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibano Masayasu、Watanabe Akira、Takano Nobuo、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro、Shibahara Takahiko
  • 雑誌名: The Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 57 号: 1 ページ: 80-87
  • DOI: 10.1177/1055665619857650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Yoshida S, Kinoshita A, Satoh C, Mishima H, Yamaguchi N, Matsuda K, Sakaguchi M, Tanaka T, Komohara Y, Imamura A, Ozawa H, Nakashima M, Kurotaki N, Kishino T, Yoshiura K, Ono S
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 号: 20
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007505
  • NAID: 120006987711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Hayashida C, Kinoshita A, Nannya Y, Makishima H, Horai M, Matsuo M, Sato S, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Moriuchi Y, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Yoshiura K-i, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 358-365
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein?Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nishikawa A, Iwahashi Y, Fujimoto M, Sasaki I, Mishima H, Kinoshita A, Hemmi H, Kanazawa N, Ohshima K, Imadome KI, Murata SI、Yoshiura KI, Kaisho T, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congenital dysmorphic syndromes recruited in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima Hiroyuki、Suzuki Hisato、Doi Michiko、Miyazaki Mutsuko、Watanabe Satoshi、Matsumoto Tadashi、Morifuji Kanako、Moriuchi Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Kondoh Tatsuro、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 8 ページ: 789-794
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0619-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atypical phenotype without fever in a Japanese family with an autosomal dominant transmission of familial Mediterranean fever due to heterozygous MEFV Thr577Asn mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Endo, T. Koga, M. Nakashima, H. Mishima, K. Yoshiura, A. Kawakami
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a homozygous frameshift variant in RFLNA in a patient with a typical phenotype of spondylocarpotarsal synostosis syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Watanabe S, Kinoshita A, Mishima H, Nishimura G, Moriuchi H, Yoshiura K, Dateki S
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 5 ページ: 467-471
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0581-9
  • NAID: 120006987791
  • 査読あり
• [雑誌論文] A homozygous splice site ROBO1 mutation in a patient with a novel syndrome with combined pituitary hormone deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumito Dateki, Satoshi Watanabe, Hiroyuki Mishima, Toshihiko Shirakawa, Minoru Morikawa, Eiichi Kinoshita, Koh-ichiro Yoshiura, and Hiroyuki Moriuchi
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 4 ページ: 341-346
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0566-8
  • NAID: 120006987778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with SATB2-associated syndrome exhibiting multiple odontomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuiri T, Mishima H, Imura H, Suzuki S, Matsuzawa Y, Nakamura T, Fukumoto S, Yoshimura Y, Watanabe S, Kinoshita A, Yamada T, Shindoh M, Sugita Y, Maeda H, Yawaka Y, Mikoya T, Natsume N, Yoshiura KI.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 176 号: 12 ページ: 2614-2622
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.40670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a variant associated with early-onset diabetes in the intron of the insulin gene with exome sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuno, S., Furuta, H., Kosaka, K., Doi, A., Yorifuji, T., Fukuda, T., Senmaru, T., Uraki, S., Matsutani, N., Furuta, M., Mishima, H., Iwakura, H., Nishi, M., Yoshiura, K., Fukui, M. and Akamizu, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 947-950
  • DOI: 10.1111/jdi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka H, Higashimoto K, Aoki S, Mishima H, Hayashida C, Maeda T, Koga Y, Yatsuki H, Joh K, Noshiro H, Iwakiri R, Kawaguchi A, Yoshiura KI, Fujimoto K, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 10 号: 1 ページ: 150-150
  • DOI: 10.1186/s13148-018-0578-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] (SY12-3) 先天性形態異常症候群の顔貌画像による診断補助の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第 65 回大会
  • 招待講演
• [学会発表] (OE13-3) PatakaraPlus: The project for individuals with Down Syndrome to develop oral and physical training and evaluation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima, Tetsuro Kitahara, Koh-Ichiro Yoshiura, Tomoko Komatsu, Masaichi Lee, Tatsuro Kondoh
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] (P-20) Direct detection of genomic DNA methylation using Nanopore long-read seqiencing technology (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima, Yo Hamaguchi, Koh-ichiro Yoshiura
  • 学会等名: 放射線災害・医科学研究拠点 第4回シンポジウム
• [学会発表] (P25-9)本邦における先天性形態異常症候群患者の顔貌画像を用いた診断補助システムFace2Geneの評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，鈴木寿人，吉浦孝一郎，近藤達郎，小崎健次郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] (2605/T) Detection of structural variations in monozygotic twins using Nanopore long-read sequencing technology (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Mishima; S. Yoshida; Y. Morimoto; S. Ono; A. Kinoshita; A. Imamura; H. Ozawa; K.-I. Yoshiura
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 歯科医学・ゲノム医療・人工知能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 北日本口腔インプラント研究会2019年度第32回北海道地区口腔インプラント臨床コロキウム
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congeneital dysmorphic syndromes recruited in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima
  • 学会等名: The 30th Fukuoka International Symposium on Pediatric/Maternal-Child Health Research
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congenital dysmorphic syndromes recruited in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 第59回日本先天異常学会学術＋第13回国際口唇口蓋裂協会世界会議
  • 招待講演
• [学会発表] 顔貌画像を用いた先天性形態異常症候群の診断補助システムの現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 第28回日本小児泌尿器科楽器総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性形態異常症候群の顔貌解析システムFace2Geneの本邦症例に対する性能評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: ROIS-DS-JOINT共同研究集会「希少疾患インフォマティクス：情報保護・情報共有・社会実装」
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性形態異常症候群診断補助システムFace2Geneの本邦症例を用いた性能評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，近藤達郎，鈴木寿人，吉浦孝一郎，小崎健次郎
  • 学会等名: 第1回日本メディカルAI学会学術集会
• [学会発表] Detection of genomic structural variations in monozygotic twins using Nanopore long-read sequencing technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima, Shintaro Yoshida, Yoshiro Morimoto, Shinji Ono, Akira Kinoshita, Akira Imamura, Hiroki Ozawa, Koh-ichiro Yoshiura
  • 学会等名: 放射線障害・医科学研究拠点 第3回国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 患者顔貌画像による先天性形態異常症候群診断補助システムFace2Geneの本邦症例を用いた性能評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，鈴木寿人，近藤達郎，吉浦孝一郎，小崎健次郎
  • 学会等名: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [学会発表] 情報共有が可能とする稀少疾患ゲノム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] GridIONを使ったヒトゲノム構造バリエーション解析の実際 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: GridIONを使ったヒトゲノム構造バリエーション解析の実際, オックスフォード・ナノポア現場の会
  • 招待講演
• [学会発表] 患者顔貌画像による先天性形態異常症候群診断補助システムFace2Geneの本邦症例を用いた性能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，近藤達郎，鈴木寿人，吉浦孝一郎，小崎健次郎
  • 学会等名: 日本小児学会長崎地方会
• [学会発表] 低depth全ゲノムシークエンシングによるコピー数バリエーション検出の性能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之, 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会