| 研究課題/領域番号 |
18K07883
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
藤本 崇宏 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10446114)
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| 研究分担者 |
田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ジストロフィン / ジストログリカン / 点変異 / リン酸化 / 膜局在化 / 分子病態 / 蛋白相互作用 / Dp71 / 分子間相互作用 / 蛋白安定化 / 会合蛋白 / 動物モデル / BioID / 中枢神経症状 / 分子ネットワーク |
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| 研究成果の概要 |
ジストロフィン遺伝子産物のうち脳に高発現するDp71を研究対象として、ジストロフィンミスセンス変異がもたらす効果を明らかにするために、まずは正常型Dp71と膜貫通蛋白ジストログリカンとの相互作用がもたらす生理的意義を解析した。その結果、ジストログリカンがDp71蛋白の細胞膜直下への局在化に必要であり、Dp71蛋白発現の安定化を促進するだけでなく、翻訳後修飾の一つであるリン酸化状態が変化することを見出した。ミスセンス変異をもつDp71ではこれら膜局在化・安定化・リン酸化といった全ての現象が異常をきたすことが確認でき、ジストロフィノパチー分子病態の一端を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ジストロフィン遺伝子異常が筋壊死や神経発達症を引き起こすことが知られているが、脳で高発現するジストロフィン産物であるDp71の遺伝子変異が及ぼす影響は不明な点が多い。本研究において、膜貫通蛋白ジストログリカンがDp71と物理的に結合することで、Dp71蛋白の安定化・膜局在化・リン酸化状態が促進されることや、ジストロフィノパチー患者において同定された点変異を有するDp71蛋白ではこれら全ての項目で異常になっていることを明らかにした。これらは分子病態の一端を明らかにしたと考えられ、また、蛋白間相互作用領域の詳細に関しても絞り込み、ジストロフィン蛋白の安定化やリン酸化を制御する分子介入点を見出した。
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