間葉系幹細胞の急性肝障害下の産生物質、エクソソームに着目した抗炎症療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07903
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70464005)
• 研究分担者: 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 急性肝障害 / 間葉系幹細胞 / エクソソーム / miRNA

研究成果の概要

我々は抗Fas抗体、四塩化炭素、四塩化炭素＋リポポリサッカライド、アセトアミノフェン、D-Galactosamine等様々な急性肝障害モデルを検討した。その中でも最も安定したモデルが四塩化炭素による急性肝障害モデルであった。
次に間葉系幹細胞やエクソソームの投与の効果の検証を肝障害開始後、肝障害と同時期、肝障害を起こす前に投与の3通りの方法で検証を行った。その結果、肝障害を起こす前に投与で、肝酵素の低下が有意にみられ、このことから投与時期が急性肝障害軽減には極めて大切な結果と考えている。しかし、一般臨床では急性肝障害の前に投与することは困難で、より慢性に近い方が効果を得やすい可能性が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、慢性肝障害である肝硬変に対して、間葉系幹細胞やマクロファージなど様々な細胞治療や細胞を用いないセルフリー治療が日本、そして世界で開発されてきている一方、急性肝障害に対して、これらの細胞が、効果があるのかの検証はまだ十分とは言えない。急性肝障害に関しては、ステロイドをはじめとした治療があるものの、間葉系幹細胞治療の効果を検証すること、そして効果があるのであればその原因物質や機序を明らかにすることは有意義で有り、本研究を行うこととした。

研究成果

• [雑誌論文] Small extracellular vesicles derived from interferon-γ pre-conditioned mesenchymal stromal cells effectively treat liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Tsuchiya A, Iwasawa T、Nojiri S、Watanabe T、Ogawa M、Yoshida T、Fujiki K、Koui Y、Kido T、Yoshioka Y、Fujita M、Kikuta J、Itoh T、Takamura M、Shirahige K、Ishii M、Ochiya T、Miyajima A、Terai S
  • 雑誌名: npj Regenerative Medicine 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41536-021-00132-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The development of mesenchymal stem cell therapy in the present, and the perspective of cell-free therapy in the future (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yusuke、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji
  • 雑誌名: Clinical and Molecular Hepatology 巻: 27 号: 1 ページ: 70-80
  • DOI: 10.3350/cmh.2020.0194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of mesenchymal stem cells and their exosomes in severe novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Iwasawa Takahiro、Kumagai Masaru、Sato Takeki、Motegi Satoko、Ishii Yui、Koseki Youhei、Tomiyoshi Kei、Natsui Kazuki、Takeda Nobutaka、Yoshida Yuki、Yamazaki Fusako、Kojima Yuichi、Watanabe Yusuke、Kimura Naruhiro、Tominaga Kentaro、Kamimura Hiroteru、Takamura Masaaki、Terai Shuji
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 40 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41232-020-00121-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takayuki、Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Nojiri Shunsuke、Yoshida Tomoaki、Ogawa Masahiro、Itoh Michiko、Takamura Masaaki、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 14 ページ: 252-261
  • DOI: 10.1016/j.reth.2020.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomic Dissection of Hepatocyte Heterogeneity: Linking Ploidy, Zonation, and Stem/Progenitor Cell Characteristics (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuda Takeshi、Hosaka Kazunori、Matsuzaki Juntaro、Usuba Wataru、Prieto-Vila Marta、Yamaguchi Tomoko、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji、Ochiya Takahiro
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 9 号: 1 ページ: 161-183
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells cultured under hypoxic conditions had a greater therapeutic effect on mice with liver cirrhosis compared to those cultured under normal oxygen conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Yuichi、Tsuchiya Atsunori、Ogawa Masahiro、Nojiri Shunsuke、Takeuchi Suguru、Watanabe Takayuki、Nakajima Kenji、Hara Yukio、Yamashita Junji、Kikuta Junichi、Takamura Masaaki、Ishii Masaru、Terai Shuji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 11 ページ: 269-281
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.08.005
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cell therapies for liver cirrhosis: MSCs as “conducting cells” for improvement of liver fibrosis and regeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Watanabe Takayuki、Yoshida Tomoaki、Nojiri Shunsuke、Ogawa Masahiro、Terai Shuji
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 39 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0107-z
• [雑誌論文] Efficacy of gelatin hydrogels incorporating triamcinolone acetonide for (2019)
  • 著者名/発表者名: Nao Nakajima, Satoru Hashimoto, Hiroki Sato, Kazuya Takahashi, Takuro Nagoya, Kenya Kamimura, Atsunori Tsuchiya, Junji Yokoyama, Yuichi Sato, Hanako Wakatsuki, Masayuki Miyata, Yusuke Akashi, Ryusuke Tanaka, Ken Matsuda, Yasuhiko Tabata, Shuji Terai
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 11 ページ: 41-46
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver stem cells: Plasticity of the liver epithelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Atsunori、Lu Wei-Yu
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 25 号: 9 ページ: 1037-1049
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i9.1037
• [雑誌論文] Early injection of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cell after inflammation ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through the induction of M2 macrophages and regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawata Yuzo、Tsuchiya Atsunori、Seino Satoshi、Watanabe Yusuke、Kojima Yuichi、Ikarashi Shunzo、Tominaga Kentaro、Yokoyama Junji、Yamagiwa Satoshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Cell and Tissue Research 巻: 376 号: 2 ページ: 257-271
  • DOI: 10.1007/s00441-018-02981-w
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells and Induced Bone Marrow-Derived Macrophages Synergistically Improve Liver Fibrosis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yusuke、Tsuchiya Atsunori、Seino Satoshi、Kawata Yuzo、Kojima Yuichi、Ikarashi Shunzo、Starkey Lewis Philip J.、Lu Wei-Yu、Kikuta Junichi、Kawai Hirokazu、Yamagiwa Satoshi、Forbes Stuart J.、Ishii Masaru、Terai Shuji
  • 雑誌名: STEM CELLS Translational Medicine 巻: 8 号: 3 ページ: 271-284
  • DOI: 10.1002/sctm.18-0105
• [学会発表] 肝硬変に対するExosome治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二,土屋淳紀
  • 学会等名: 日本再生医療学会
• [学会発表] 間葉系幹細胞のエクソソームによる肝線維化改善抗炎症性マクロファージ誘導法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内卓、土屋淳紀、寺井崇二
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の治療効果メカニズム検証に基づく肝硬変に対するより効果的な治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀、高村昌昭、寺井崇二
  • 学会等名: JDDW
• [学会発表] 肝硬変に対する間葉系幹細胞由来エクソソーム療法の開発に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀、竹内卓、寺井崇二
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] IFN-γ刺激下間葉系幹細胞由来エクソソームの肝線維化改善における効果・メカニズムの検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀, 竹内卓, 寺井崇二
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 消化器疾患での間葉系幹細胞を用いた治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀、高村昌昭、寺井崇二
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] 間葉系幹細胞を指揮細胞として用いた肝硬変に対する再生医療の治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二、土屋淳紀、竹内卓
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] 肝硬変に対する間葉系幹細胞由来のエクソソーム療法の開発に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀、竹内卓、寺井崇二
  • 学会等名: 日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 消化器疾患での間葉系幹細胞を用いた再生医療の治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀、小川雅裕、野尻俊介、渡邉貴之、竹内卓、小島雄一、川田雄三、寺井崇二
  • 学会等名: 日本再生医療学会