癌促進的RNA編集の分子ネットワーク解明と新規食道癌治療戦略の探索

• 研究課題/領域番号: 18K07910
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 増田 清士 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00457318)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: RNA編集 / RNA結合蛋白質 / 食道癌 / 食道扁平上皮癌 / 食道がん

研究成果の概要

我々はADAR1が食道扁平上皮癌で高発現することを見いだした。ADAR1をノックダウンすると細胞増殖が抑制された。マイクロアレイを用いた網羅的解析で、ADAR1は免疫応答やアポトーシスを抑制し、癌細胞の生存に寄与している可能性が示唆された。また、ADAR1ノックダウン細胞で標的遺伝子とRBPとの結合が変化し、mRNA量が変化した。以上から、ADAR1は食道がんの増殖、浸潤ならびにがん免疫を制御する遺伝子群のmRNA非翻訳領域にA-to-I RNA編集をおこし、これらを標的とするRBPとの複合体形成を調節することで、がん細胞内での転写後調節機構の破綻を誘導するハブ因子であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、RNA編集異常の病態への関与は、神経変性疾患や精神疾患、一部の希少疾患で報告されているが、これらの分子機構は不明である。癌組織は正常組織に比べRNA編集活性が亢進しており、癌特異的なRNA編集パターンが見られることから、RNA編集不全と発癌との関連性が示唆されているが、癌特異的なRNA編集のほとんどが非翻訳領域に集中しており、機能予測が困難なことから、これらを直接結びつける分子機構の解明には至っていない。本研究結果は、食道癌におけるRBPが作る大きな機能モジュール内でのRNA編集の生物学的意義解明の端緒となる。

研究成果

• [雑誌論文] Functionally confirmed compound heterozygous ADAM17 missense loss-of-function variants cause neonatal inflammatory skin and bowel disease 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Imoto I, Saito M, Suga K, Kohmoto T, Otsu M, Horiuchi K, Nakayama H, Higashiyama S, Sugimoto M, Sasaki A, Homma Y, Shono M, Nakagawa R, Hayabuchi Y, Tange S, Kagami S, Masuda K
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9552-9552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89063-0
  • NAID: 120007188413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Claudin-6 is a single prognostic marker and functions as a tumor-promoting gene in a subgroup of intestinal type gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Masuda K, Shoda K, Takahashi R, Ujiro S, Tange S, Ichikawa D, Otsuji E, Imoto I
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 号: 3 ページ: 403-417
  • DOI: 10.1007/s10120-019-01014-x
  • NAID: 40022220036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll‐Like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II Induced Atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Daiju、Nishimoto Sachiko、Aini Kunduziayi、Tanaka Atsushi、Nishiguchi Tsuyoshi et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.118.010860
  • NAID: 120006602927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of GAD1 overexpression in patients with resected lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M, Kondo K, Masuda K, Tange S, Kajiura K, Kohmoto T, Takizawa H, Imoto I, Tangoku A
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 9 ページ: 4189-4199
  • DOI: 10.1002/cam4.2345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous CDH23 variants in a patient with Usher syndrome type I. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okano S, Makita Y, Katada A, Harabuchi Y, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 6 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0037-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary microcephaly caused by novel compound heterozygous mutations in ASPM. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 5 号: 1 ページ: 18015-18015
  • DOI: 10.1038/hgv.2018.15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diverse roles of RNA-binding proteins in cancer traits and their implications in gastrointestinal cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Kuwano Y.
  • 雑誌名: Wiley Interdiscip Rev RNA. 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/wrna.1520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KHSRP involved in esophageal squamous cell carcinoma progression by inducing the expression of a set of oncogenic miRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Kohmoto T, Imoto I
  • 学会等名: Cell Symposium: Regulatory RNAs
  • 国際学会