研究課題
基盤研究(C)
我々はADAR1が食道扁平上皮癌で高発現することを見いだした。ADAR1をノックダウンすると細胞増殖が抑制された。マイクロアレイを用いた網羅的解析で、ADAR1は免疫応答やアポトーシスを抑制し、癌細胞の生存に寄与している可能性が示唆された。また、ADAR1ノックダウン細胞で標的遺伝子とRBPとの結合が変化し、mRNA量が変化した。以上から、ADAR1は食道がんの増殖、浸潤ならびにがん免疫を制御する遺伝子群のmRNA非翻訳領域にA-to-I RNA編集をおこし、これらを標的とするRBPとの複合体形成を調節することで、がん細胞内での転写後調節機構の破綻を誘導するハブ因子であることが示唆された。
これまで、RNA編集異常の病態への関与は、神経変性疾患や精神疾患、一部の希少疾患で報告されているが、これらの分子機構は不明である。癌組織は正常組織に比べRNA編集活性が亢進しており、癌特異的なRNA編集パターンが見られることから、RNA編集不全と発癌との関連性が示唆されているが、癌特異的なRNA編集のほとんどが非翻訳領域に集中しており、機能予測が困難なことから、これらを直接結びつける分子機構の解明には至っていない。本研究結果は、食道癌におけるRBPが作る大きな機能モジュール内でのRNA編集の生物学的意義解明の端緒となる。
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