脂肪性肝疾患の肝線維化におけるB細胞活性化因子の役割

• 研究課題/領域番号: 18K07911
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 阿部 雅則 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (40432786)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 脂肪性肝疾患 / 肝線維化 / アディポカイン / マクロファージ / サイトカイン

研究成果の概要

本研究では、アディポカインBAFFの脂肪性肝疾患の線維化進展への関わりについてノックアウトマウスを用いて解析した。コレステロール含有高脂肪食飼育に加えて四塩化炭素を投与することにより線維化を伴う脂肪性肝炎モデルを確立した。BAFF欠損マウスでは野生型に比べて肝脂肪化、炎症、線維化が軽減した。BAFF欠損マウスの肝臓では野生型に比しM1マクロファージ数およびM1/M2マクロファージ比が低下していた。以上から、BAFFはマクロファージの活性化を介して脂肪性肝疾患の炎症および線維化に関与していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くの疫学研究から、肝炎ウイルス非感染者からの肝発癌の多くが、肥満や糖尿病などの代謝異常を合併していることが明らかとなっており、非常に多数の肥満、糖尿病患者の中から肝病態進行例を抽出すること、またその治療戦略を確立する必要がある。申請者はアディポカインであるBAFFが肥満・糖尿病と免疫異常・発癌を繋ぐ重要な因子の一つではないかと考えており、消化器病学のみならず、代謝および免疫の両者の観点から発展が期待される特色のある研究であり、本研究成果は脂肪性肝疾患のみならず、肥満関連疾患や臓器線維化などの領域に波及することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dilatation of lymphatic vessels increases liver stiffness on transient elastography irrespective of fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirooka Masashi、Koizumi Yohei、Tanaka Takaaki、Sunago Kotarou、Nakamura Yoshiko、Yukimoto Atsushi、Watanabe Takao、Yoshida Osamu、Tokumoto Yoshio、Abe Masanori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 3 ページ: 284-293
  • DOI: 10.1111/hepr.13610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 299 ページ: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Serum Creatinine Level Might Be Associated with the Onset of Impaired Fasting Glucose: A Community-based Longitudinal Cohort Health Checkup Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Miyake T, Yamamoto S, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Koizumi M, Ishihara T, Yoshida O, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 4 ページ: 505-510
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0760-18
  • NAID: 130007593902
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of B cell-activating factor attenuates hepatic fat accumulation in a murine model of nonalcoholic fatty liver disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Abe M, Kawasaki K, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Hirooka M, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 977-977
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37403-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stimulated hepatic stellate cell promotes progression of hepatocellular carcinoma due to protein kinase R activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Yoshida O, Watanabe T, Yukimoto A, Koizumi Y, Ikeda Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212589-e0212589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein more reliably distinguishes liver fibrosis stages in non-alcoholic fatty liver disease than serum Mac-2 binding protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Okubo Tomomi、Arai Taeang、Nakagawa Ai、Itokawa Norio、Kondo Chisa、Kato Keizo、Hatori Tsutomu、Hano Hiroshi、Oikawa Tsunekazu、Emoto Naoya、Abe Masanori、Kage Masayoshi、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 6 ページ: 424-432
  • DOI: 10.1111/hepr.13046
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] B細胞活性化因子の非アルコール性脂肪性肝疾患モデルマウスにおける肝脂肪化への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村由子、阿部雅則、三宅映己、渡辺崇夫、小泉洋平、吉田理、小泉洋平、廣岡昌史、日浅陽一
  • 学会等名: 第38回Cytoprotection研究会
• [学会発表] 肝障害別にみた脂肪肝が耐糖能異常発症に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅映己、首藤祥子、神崎さやか、仙波英徳、中口博允、小堀友恵、古川慎哉、阿部雅則、松浦文三、日浅陽一
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] B cell activating factor exacerbates unhealthy adipose tissue expansion and liver steatosis during obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Nakamura Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Hirooka M, Hiasa Y
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference on Liver Immunology and Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] B細胞活性化因子（BAFF）の脂肪性肝疾患への関与と治療標的としての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、中村由子、日浅陽一
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] B細胞活性化因子の脂肪性肝疾患の病態への関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、中村由子、日浅陽一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における肝脂肪化におけるB細胞活性化因子の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村由子、阿部雅則、日浅陽一
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B細胞活性化因子がインスリン抵抗性と肝脂肪化に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、中村由子、砂金光太郎、行本敦、今井祐輔、小泉洋平、渡辺崇夫、三宅映己、吉田理、廣岡昌史、松浦文三、日浅陽一
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] Increased frequency of myeloid-derived suppressor cells in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Nakamura Y, Miyake T, Yukimoto A, Imai Y, Koizumi Y, Watanabe T, Yoshida O, Hirooka M, Hiasa Y
  • 学会等名: FALK symposuim: IBD and Liver
  • 国際学会
• [学会発表] B-cell activating factor deficiency improves hepatic steatosis in a non-alcoholic fatty liver disease mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Abe M, Sunago K, Yukimoto A, Imai Y, Tanaka T, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Hirooka M, Hiasa Y
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2018
  • 国際学会