自然免疫反応からみた１型自己免疫性膵炎の病態解明

• 研究課題/領域番号: 18K07921
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 高知大学 (2019-2020); 関西医科大学 (2018)
• 研究代表者: 内田 一茂 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (40411516)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己免疫性膵炎 / IgG4関連疾患 / 自然免疫 / 自然リンパ球 / 1型自己免疫性膵炎 / マウスモデル / IgG4

研究成果の概要

自己免疫性膵炎(AIP)は、本邦より発信された疾患概念である。現在ではIgG4の関与する1型と好中球病変が主体の2型に分類されており、日本ではその多くは1型である。 近年自然免疫反応が、様々な疾患に関わっていることが報告されており、我々も1型AIPにおいては好塩基球、TLR7陽性M2 マクロファージ、好中球の関与を報告してきた。今回我々は自然リンパ球の役割について検討した。
1型AIPと慢性膵炎は異なった疾患として扱われているが、2型・3型自然リンパ球がいずれの病態でも増加していた。このことは原因に関係なくこれらの自然リンパ球が膵臓の慢性炎症の持続に深く関わっているものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

1型AIPは様々な膵外病変を呈することが知られていたが、現在ではそれらはIgG4関連疾患とされ1型自己免疫性膵炎はIgG4関連疾患の膵病変として捉えられている。1型AIP、IgG4関連疾患のいずれも日本から発信された疾患概念であり、いままでも日本から多くの研究成果が発表されてきた。このような歴史的背景から、引き続き日本からその病態生理を解明する研究成果が発信され続けることは重要であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Possible Involvement of Innate Lymphoid Cells in the Development of Chronic Inflammatory Pancreatic Diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikemune M, Uchida K, Yanagawa M, Tsukuda S, Tomiyama T, Tanaka T, Ando Y, Ikeura T, Yamaguchi T, Fukui T, Nishio A, Okazaki K
  • 雑誌名: JOP 巻: 22 ページ: 1-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-related disease: Changing epidemiology and new thoughts on a multisystem disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Floreani A, Okazaki K, Uchida K, Gershwin ME.
  • 雑誌名: J Transl Autoimmun . 巻: 4 ページ: 100074-100074
  • DOI: 10.1016/j.jtauto.2020.100074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-35 promotes the differentiation of regulatory T cells and suppresses Th2 response in IgG4-related type 1 autoimmune pancreatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Tanaka T, Nakamaru K, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ando Y, Ikeura T, Fukui T, Uchida K, Nishio A, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol . 巻: 55 号: 8 ページ: 789-799
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01689-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implications of elevated serum interleukin-6 in IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Ikeura T, Ito T, Nakamaru K, Masuda M, Hori Y, Ikemune M, Yanagawa M, Tanaka T, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ando Y, Uchida K, Fukui T, Nishio A, Terasawa R, Tanigawa N, Okazaki K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 1 ページ: e0227479-e0227479
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse Pancreatic Cancer Mimicking Autoimmune Pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Hideaki、Kano Masataka、Kobayashi Sanshiro、Ito Takashi、Masuda Masataka、Mitsuyama Toshiyuki、Nakayama Shinji、Ikeura Tsukasa、Shimatani Masaaki、Uchida Kazushige、Takaoka Makoto、Okazaki Kazuichi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 17 ページ: 2523-2527
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2689-19
  • NAID: 130007700206
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicles microRNA analysis in type 1 autoimmune pancreatitis: Increased expression of microRNA-21. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamaru K, Tomiyama T, Kobayashi S, Ikemune M, Tsukuda S, Ito T, Tanaka T, Yamaguchi T, Ando Y, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Takaoka M, Uchida K, Leung PSC, Gershwin ME, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreatology. 2020 Feb 21. pii: S1424-3903(20)30048-X. 巻: pii: S1424-3903 号: 3 ページ: 318-324
  • DOI: 10.1016/j.pan.2020.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the dephosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α ameliorates murine experimental pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kazunori、Nishio Akiyoshi、Okazaki Takashi、Takeo Masahiro、Masuda Masataka、Fukui Toshiro、Uchida Kazushige、Okazaki Kazuichi
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19 号: 4 ページ: 548-556
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological and immunological features of follicular pancreatitis ? a distinct disease entity characterised by Th17 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryota Hironori、Ishida Mitsuaki、Satoi Sohei、Yanagimoto Hiroaki、Yamamoto Tomohisa、Kosaka Hisashi、Hirooka Satoshi、Yamaki So、Kotsuka Masaya、Matsui Yoichi、Ikeura Tsukasa、Uchida Kazushige、Takaoka Makoto、Okazaki Kazuichi、Tsuta Koji
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 74 号: 5 ページ: 709-717
  • DOI: 10.1111/his.13802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course of type 1 autoimmune pancreatitis patients without steroid treatment: a Japanese multicenter study of 97 patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Kamisawa T, Hirano K, Hirooka Y, Uchida K, Ikeura T, Shiomi H, Ohara H, Shimizu K, Arakura N, Kanno A, Sakagami J, Itoi T, Ito T, Ueki T, Nishino T, Inui K, Mizuno N, Yoshida H, Sugiyama M, Iwasaki E, Irisawa A, Okazaki K, Kawa S, Shimosegawa T, Takeyama Y, Chiba T.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 号: 4 ページ: 223-230
  • DOI: 10.1002/jhbp.541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and pathophysiological aspects of type 1 autoimmune pancreatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 4 ページ: 475-483
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1440-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to the Letter by Poddighe et al. regarding our manuscript “Basophils activated via TLR signaling may contribute to pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis” (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Kazushige、Ynagawa Masato、Okazaki Kazuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 6 ページ: 793-794
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1460-4
• [雑誌論文] Factors in glucocorticoid regimens associated with treatment response and relapses of IgG4-related disease: a multicentre study (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakashi Mirei、Yoshifuji Hajime、Kodama Yuzo、Chiba Tsutomu、Yamamoto Motohisa、Takahashi Hiroki、Uchida Kazushige、Okazaki Kazuichi、Ito Tetsuya、Kawa Shigeyuki、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10262-10262
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28405-x
  • NAID: 120007134012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Concept of Autoimmune Pancreatitis and IgG4-related Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Kazuichi、Uchida Kazushige
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 113 号: 10 ページ: 1412-1416
  • DOI: 10.1038/s41395-018-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Pancreatic Stone Formation in Type 1 Autoimmune Pancreatitis: A Long-term Japanese Multicenter Analysis of 624 Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Kawa S, Matsumoto A, Kubota K, Kamisawa T, Okazaki K, Hirano K, Hirooka Y, Uchida K, Masuda A, Ohara H, Shimizu K, Arakura N, Masamune A, Kanno A, Sakagami J, Itoi T, Ito T, Ueki T, Nishino T, Inui K, Mizuno N, Yoshida H, Sugiyama M, Iwasaki E, Irisawa A, Shimosegawa T, Chiba T.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 48 号: 1 ページ: 49-54
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal manifestation of immunoglobulin G4-related disease: clarification through a multicenter survey. (2017)
  • 著者名/発表者名: Notohara K, Kamisawa T, Uchida K, Zen Y, Kawano M, Kasashima S, Sato Y, Shiokawa M, Uehara T, Yoshifuji H, Hayashi H, Inoue K, Iwasaki K, Kawano H, Matsubayashi H, Moritani Y, Murakawa K, Oka Y, Tateno M, Okazaki K, Chiba T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 7 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1420-4
  • 査読あり
• [学会発表] IgG4関連消化器疾患の内視鏡診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂
  • 学会等名: 第29回日本消化器内視鏡学会四国セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫反応から見た1型自己免疫性膵炎の病態生理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂、岡崎和一
  • 学会等名: 第62回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 当院における 1 型自己免疫膵炎に対する診断・治療・長期予後の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤崇志, 内田 一茂, 岡崎和一
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会
• [学会発表] IgG4関連肝胆膵疾患の診断と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内田 一茂
  • 学会等名: 第60回日本消化器病学会近畿支部教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連消化器疾患の現状と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内田 一茂
  • 学会等名: 第73回東北支部生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患と悪性疾患に関する全国調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 住本貴美、内田一茂、岡崎和一
  • 学会等名: 第12回IgG4研究会
• [学会発表] The role of basophils in the pathogenesis of type 1 autoimmune pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Yanagawa M, Ikeura T, Tanaka T, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ando Y, Fukui T, Nishio A, Satoi S, Okazaki K
  • 学会等名: oint Meeting of the Asian-Oceanic Pancreatic Association, the Korean Pancreatobiliary Association, and Korean Pancreas Surgery Club 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involvment of Basophils in Patients with Type 1 Autoimmune Pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa M, Uchida K, Okazaki K
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] １型自己免疫性膵炎における自然免疫の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂，柳川雅人，岡崎和一
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会シンポジウム
• [学会発表] 1型免疫性膵炎（AIP）の病態生理における自然免疫の反応の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳川雅人, 内田一茂, 岡崎和一
  • 学会等名: 第49回日本膵臓学会大会シンポジウム
• [学会発表] 内田 一茂、津久田 諭、池浦 司、柳川 雅人、堀 雄一、中丸 洸、伊藤 嵩志、田中 敏宏、富山 尚、安藤 祐悟、山口 隆志、福井 寿朗、西尾 彰功、岡崎 和一 (2018)
  • 著者名/発表者名: １型自己免疫性膵炎を含むIgG4関連疾患における血清Interleukin-６値とその臨床像の検討
  • 学会等名: 第55回日本消化器免疫学会
• [学会発表] １型自己免疫性膵炎のおける好塩基球・ M2マクロファージの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂、柳川雅人、池宗真美、津久田諭、田中敏広、富山 尚 山口隆志、安藤祐吾、池浦 司、福井寿朗、西尾彰功、岡崎和一
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会
• [学会発表] 1 型自己免疫性膵炎と慢性膵炎の臨床的・組織学的相違点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池浦 司、高岡 亮、内田 一茂、島谷 昌明、三好 秀明、光山 俊行、加藤 孝太、堀 雄一、岡崎 和一
  • 学会等名: 第35回日本胆膵生理機能研究会