肝細胞癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤の免疫微小環境への影響に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K07922
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究分担者: 西田 直生志 近畿大学, 医学部, 准教授 (60281755)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 微小免疫環境 / 免疫チェックポイント阻害剤 / チロシンキナーゼ阻害剤 / PI3K-Akt経路 / β-catenin経路 / b-カテニン経路 / 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / PI3K / βカテニン / 免疫チェックポイント / PD-L1 / 免疫微小環境 / 免疫

研究成果の概要

肝細胞癌(肝癌）において、癌関連シグナルの変化は腫瘍微小免疫環境に影響する可能性がある。本解析により、PD-L1陽性肝癌は腫瘍浸潤リンパ球(TIL)が多く、PI3K-Akt活性型変異が多いことが確認された。一方、β-カテニン経路の活性型変異を持つ肝癌はPD-L1陰性かつTILに乏しかった。ICI治療を受けた肝癌例では、β-カテニン経路活性化の有無, TIL, PD-L1の状態で治療における予後を層別化できた。PD-L1陽性肝癌はPI3K-Akt活性に介在するチロシンキナーゼ阻害剤の併用が有効である可能性がある。一方、PD-L1陰性肝癌はβ-カテニン阻害剤の影響を検討する余地がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PD-L1陽性肝癌は免疫細胞浸潤(TIL)が多く、しかしTILには複数の抑制型受容体が発現しており、PI3K-Akt変異例が比較的多い。従って、PI3K-Akt活性に介在するチロシンキナーゼ阻害剤が併用に有利である可能性がある。PD-L1陰性肝癌はTILに乏しく β-カテニン経路活性型変異を持つ。β-カテニン阻害剤の腫瘍免疫への影響を検討する余地がある。PD-L1発現肝癌は、CK-19やSALL4陽性例が多いが、従来治療に難治であり、ICIとPI3K-Ak阻害剤併用に期待が持たれる。TILに複数の抑制型受容体が発現していることより、2種の抑制型受容体に対する複合免疫療法にも期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Exploratory Analysis of Lenvatinib Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma Who Have Failed Prior PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Kudo M, Ueshima K, Morita M, Chishina H, Takita M, Hagiwara S, Ida H, Minami Y, Tsurusaki M, Nishida N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 12 号: 10 ページ: 3048-3048
  • DOI: 10.3390/cancers12103048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of Sonazoid-enhanced Ultrasonography in Decision-making for Liver Abscess Treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Ogawa C, Omura A, Noda T, Kubo A, Matsunaka T, Tamaki H, Shibatoge M, Seno H, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 471-477
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2510-18
  • NAID: 130007798491
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promising anticancer therapy: combination of immune checkpoint inhibitors and molecular-targeted agents (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Toshiharu、Nishida Naoshi、Kudo Masatoshi
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surgery and Nutrition 巻: 9 号: 6 ページ: 777-779
  • DOI: 10.21037/hbsn.2020.03.04
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of the dual blockade of the PD-1/PD-L1 and vascular endothelial growth factor axes in the treatment of hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 雑誌名: Hepatobiliary surgery and nutrition 巻: 9 号: 5 ページ: 640-643
  • DOI: 10.21037/hbsn.2019.10.18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Genetic and Immunological Background of Hepatocellular Carcinoma and Expression of Programmed Cell Death-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Naoshi、Sakai Kazuko、Morita Masahiro、Aoki Tomoko、Takita Masahiro、Hagiwara Satoru、Komeda Yoriaki、Takenaka Mamoru、Minami Yasunori、Ida Hiroshi、Ueshima Kazuomi、Nishio Kazuto、Kudo Masatoshi
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 9 号: 4 ページ: 426-439
  • DOI: 10.1159/000506352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune Phenotype and Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Human Hepatocellular Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 5 ページ: 1274-1274
  • DOI: 10.3390/cancers12051274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: Clinical value of ultrasound-ultrasound overlay fusion for optimal ablation and local controllability. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Minami T, Takita M, Hagiwara S, Ida H, Ueshima K, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 50 号: 1 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1111/hepr.13407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Chan S, Minami T, Chishina H, Aoki T, Takita M, Hagiwara S, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Wada Y, Ikeda M, Ishii H, Izumi N, Nishida N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 8 ページ: 1084-1084
  • DOI: 10.3390/cancers11081084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Baseline ALBI Grade on the Outcomes of Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueshima K, Nishida N, Hagiwara S, Aoki T, Minami T, Chishina H, Takita M, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Hiraoka A, Johnson P, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 7 ページ: 952-952
  • DOI: 10.3390/cancers11070952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiofrequency ablation of liver metastasis: potential impact on immune checkpoint inhibitor therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Nishida N, Kudo M
  • 雑誌名: Eur Radiol. 巻: 29 号: 9 ページ: 5045-5051
  • DOI: 10.1007/s00330-019-06189-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status and perspectives for computer-aided ultrasonic diagnosis of liver lesions using deep learning technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yamakawa M, Shiina T, Kudo M.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 416-421
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09937-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Chemotherapy Following Anti-PD-1 Antibody Therapy for Gastric Cancer: A Case of Sclerosing Cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Sakurai T, Okamoto K, Masaki S, Nagai T, Komeda Y, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Takenaka M, Watanabe T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58 ページ: 1263-1266
  • NAID: 130007641397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver damage related to immune checkpoint inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Kudo M
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 248-252
  • DOI: 10.1007/s12072-018-9921-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 8 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000496277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted and immune therapies for hepatocellular carcinoma: Predictions for 2019 and beyond. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 25 号: 7 ページ: 789-807
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i7.789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cost-effectiveness analysis of lenvatinib treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) compared with sorafenib in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kudo M, Izumi N, Kaneko S, Azuma M, Copher R, Meier G, Pan J, Ishii M, Ikeda S
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 558-570
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01554-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, Finn RS, Galle PR, Llovet JM, Assenat E, Brandi G, Pracht M, Lim HY, Rau KM, Motomura K, Ohno I, Merle P, Daniele B, Shin DB, Gerken G, Borg C, Hiriart JB, Okusaka T, Morimoto M, Hsu Y, Abada PB, Kudo M; REACH-2 study investigators
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 20 号: 2 ページ: 282-296
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(18)30937-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heterogeneity of Epigenetic and Epithelial Mesenchymal Transition Marks in Hepatocellular Carcinoma with Keratin 19 Proficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Naosuke、Nishida Naoshi、Umeda Yuzo、Taniguchi Fumitaka、Yasui Kazuya、Toshima Toshiaki、Mori Yoshiko、Nyuya Akihiro、Tanaka Takehiro、Yamada Takeshi、Yagi Takahito、Fujiwara Toshiyoshi、Yamaguchi Yoshiyuki、Goel Ajay、Kudo Masatoshi、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: none 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1159/000490806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma: Latest Advances. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 30 号: 11 ページ: 412-412
  • DOI: 10.3390/cancers10110412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of pre and post-operative models to predict early recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chan AWH, Zhong J, Berhane S, Toyoda H, Cucchetti A, Shi K, Tada T, Chong CCN, Xiang BD, Li LQ, Lai PBS, Mazzaferro V, Kudo M, Kumada T, Roayaie S, Johnson PJ.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 69 号: 6 ページ: 1284-1293
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.08.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regional Differences in Efficacy, Safety, and Biomarkers for Second-Line Axitinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: From a Randomized Phase II Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Kang YK, Park JW, Qin S, Inaba Y, Assenat E, Umeyama Y, Lechuga MJ, Valota O, Fujii Y, Martini JF, Williams JA, Obi S.
  • 雑誌名: Liver Cancer. 巻: 7 号: 2 ページ: 148
  • DOI: 10.1159/000484620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, Verslype C, Zagonel V, Fartoux L, Vogel A, Sarker D, Verset G, Chan SL, Knox J, Daniele B, Webber AL, Ebbinghaus SW, Ma J, Siegel AB, Cheng AL, Kudo M; KEYNOTE-224 investigators.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):940-952 巻: 19 号: 7 ページ: 940-952
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(18)30351-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M、Ueshima K、Yokosuka O、Ogasawara S、Obi S、Izumi N、Aikata H、Nagano H、Hatano E、Sasaki Y、Hino K、Kumada T、Yamamoto K、Imai Y、Iwadou S、Ogawa C、Okusaka T、Kanai F、Akazawa K、Yoshimura K、Johnson P、Arai Y
  • 雑誌名: The Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: 3 号: 6 ページ: 424-432
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(18)30078-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL.
  • 雑誌名: Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173 巻: 24 号: 10126 ページ: 1163-1173
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(18)30207-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 肝細胞癌の遺伝子異常による分類と微小免疫環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志, 工藤正俊
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会 WS03. 肝細胞癌の亜分類
• [学会発表] 進行肝癌に対する免疫チェックポイント阻害剤後レンバチニブ療法の画像評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 青木智子, 依田広, 盛田真弘, 南知宏, 田北雅弘, 萩原智, 南康範, 上嶋一臣, 西田直生志, 工藤正俊
  • 学会等名: 日本超音波医学会第93回学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤登場後のレンバチニブの位置づけ (2020)
  • 著者名/発表者名: 青木智子, 上嶋一巨, 盛田真弘, 田北雅弘, 萩原智, 南康範, 依田広, 西田直生志, 鶴崎正勝, 工藤正俊
  • 学会等名: 第22回日本肝がん分子標的療法研究会
• [学会発表] 肝細胞癌における腫瘍免疫環境と癌関連分子の遺伝子変異 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志, 盛田真弘, 工藤正俊
  • 学会等名: 第28回 日本消化器関連学会週間, シンポジウム3 肝癌診療の現状と未来
• [学会発表] HCC Immunotherapy and Immuno-Phenotype (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 学会等名: CHA International Gastrointestinal Disease Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] OBJECTIVE RESPONSE BY MRECIST IS A PROGNOSTIC FACTOR FOR OVERALL SURVIVAL IN UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA TREATED WITH SYSTEMIC THERAPY: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Naoshi Nishida
  • 学会等名: American Society for the Study of Liver Disease (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] IMPACT OF BASELINE ALBI GRADE ON THE OUTCOMES OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA PATIENTS TREATED WITH LENVATINIB: A MULTICENTER STUDY (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Naoshi Nishida, Satoru Hagiwara, Tomoko Aoki, Tomohiro Minami, Hirokazu Chishina, Masahiro Takita, Yasunori Minami, Hiroshi Ida, Mamoru Takenaka, Toshiharu Sakurai, Tomohiro Watanabe, Masahiro Morita, Chikara Ogawa, Atsushi Hiraoka
  • 学会等名: American Society for the Study of Liver Disease (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] LENVATINIB AS AN INITIAL TREATMENT IN PATIENTS WITH INTERMEDIATE-STAGE HEPATOCELLULAR CARCINOMA BEYOND UP-TO-SEVEN CRITERIA AND CHILD-PUGH A LIVER FUNCTION: A MULTICENTER PROPENSITY-SCORE MATCHED STUDY (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuomi Ueshima, Stephen L. Chan, Tomohiro Minami, Hirokazu Chishina, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Satoru Hagiwara, Yasunori Minami, Hiroshi Ida, Mamoru Takenaka, Toshiharu Sakurai, Tomohiro Watanabe, Masahiro Morita, Chikara Ogawa, Yoshiyuki Wada, Masafumi Ikeda, Hiroshi Ishii, Namiki Izumi, Naoshi Nishida
  • 学会等名: American Society for the Study of Liver Disease (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌における薬物療法の展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志
  • 学会等名: Kansai Liver Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 肝細胞癌の薬物治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志
  • 学会等名: 日本肝臓学会教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advancement of molecular targeted therapy in hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver APASL Single Topic Conference “Liver Immunology and Genetics”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evolving roles of targeted therapy in HCC (2019)
  • 著者名/発表者名: 工藤正俊
  • 学会等名: the 3rd Symposium of the Singapore Liver Cancer Consortium (SLCC)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Lenvatinib (lenva) plus pembrolizumab (pembro) for the first-line treatment of patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 LEAP-002 study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo Masatoshi
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A phase 1b trial of Lenvatinib (LEN) plus Pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): updated results. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo Masatoshi
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting (AACR 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Practice patterns and outcomes of transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma who were ineligible and eligible for transarterial chemoembolization at inclusion: Global OPTIMIS exploratory analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo Masatoshi
  • 学会等名: The International Iiver Congress (EASL 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline α-fetoprotein (AFP): an analysis of AFP kinetics in the phase 3 REACH-2 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo Masatoshi
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology, Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI 2019)
  • 国際学会
• [図書] 肝・胆・膵-肝細胞癌治療のパラダイムチェンジ-進化する薬物療法2020 Update Part I-(免疫療法)】 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志, 工藤 正俊
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: (株)アークメディア
• [図書] 肝・胆・膵【肝細胞性腫瘍の分類・亜分類の最前線】肝細胞癌 肝癌の治療からみた亜型分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 盛田 真弘, 西田 直生志
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: (株)アークメディア
• [図書] 腫瘍内科【肝・胆・膵がんの薬物療法】肝細胞がん 肝細胞がんの全身薬物療法開発の動向 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 有)科学評論社
• [図書] Diagnosis of Liver Disease, Liver Tumors II: Malignant Tumors of the Liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida, Ryuichi Kita, Kenichi Miyoshi, Masahiko Koda, Masaki Iwai, Arief. A. Suriawinata
  • 総ページ数: 34
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 9811368058
• [図書] ESMO Handobook of IMMUNO-ONCOLOGY (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo Masatoshi
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ESMO Press
  • ISBN: 9788894179576