分子応答解析に基づく肉芽腫形成モデルの樹立

• 研究課題/領域番号: 18K07934
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大島 茂 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (50376787)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: クローン病 / 肉芽腫 / オートファジー / p62 / ニッケル / LC3 / ユビキチン / 生命金属 / p62/SQSTM! / 腸炎

研究成果の概要

クローン病は原因不明の難病であり、腸管に肉芽腫を形成し非連続性に病変を生じることが特徴である。研究代表者は、通常排除できる異物（環境因子）を、クローン病では遺伝的背景があるために排除できずに隔離せざるを得なくなり、肉芽腫が作られるのではないかと仮説を立てている。異物（環境因子）として食品・微量元素を用い、異物排除に関わるオートファジーの解析を行なったとともに、肉芽腫形成モデル樹立を試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生体内に異物が入り込んだ際には防御反応として炎症や異物の排除が行われる。排除できない場合、異物を「隔離」によって最大の効果を得ようとする活動が肉芽腫形成である。この過程において重要なオートファジーと異物（環境因子）として食品・微量元素の関係を明らかにしたことは学術的に意義があり、予防医療への展開も考えられ、社会的に大きな意義のある成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Mao、Ito Go、Hama Minami、Nagata Sayaka、Kawamoto Ami、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kuno Reiko、Takeoka Sayaka、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Mizutani Tomohiro、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 542 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906-100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 11 号: 5 ページ: 1483-1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 号: 1 ページ: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nickel ions attenuate autophagy flux and induce transglutaminase 2 (TG2) mediated post-translational modification of SQSTM1/p62. (2020)
  • 著者名/発表者名: Emi Aonuma, Akiko Tamura, Hiroki Matsuda, Takehito Asakawa, Yuriko Sakamaki, Kana Otsubo, Yoichi Nibe, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Motohiro Uo, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 542 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β promotes fetal gene expression and cell migration velocity in a wound repair model of untransformed intestinal epithelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Anzai Sho、Kawamoto Ami、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Kawai Mao、Kuno Reiko、Kobayashi Sakurako、Watanabe Satoshi、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Hiraguri Yui、Takeoka Sayaka、Sugihara Hady Yuki、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 3 ページ: 533-541
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor-Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Maeyashiki C, Nibe Y, Tamura A, Aonuma E, Matsuda H, Kobayashi M, Onizawa M, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Torii S, Itakura E, Watanabe M, Oshima S.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 594 号: 10 ページ: 1586-1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD8αα+ T cells show amoeboid shape and frequent morphological change in?vitro, and localize to small intestinal intraepithelial region in?vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Yuria、Nemoto Yasuhiro、Morikawa Ryo、Tanaka Shohei、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 2 ページ: 328-335
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-fat diet-derived free fatty acids impair the intestinal immune system and increase sensitivity to intestinal epithelial damage (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shohei、Nemoto Yasuhiro、Takei Yuria、Morikawa Ryo、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Stutte Susanne、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 4 ページ: 971-977
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and environmental factors drive personalized medicine for Crohn’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima Shigeru、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 11 ページ: 4758-4760
  • DOI: 10.1172/jci124303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin D is Upregulated by Synergy of Notch Signalling and TNF-α in the Inflamed Intestinal Epithelia of IBD Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Ami、Nagata Sayaka、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kawai Mao、Hama Minami、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Kuno Reiko、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Hiraguri Yui、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 13 号: 4 ページ: 495-509
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy180
  • 査読あり
• [学会発表] K33鎖ユビキチン鎖の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島 茂
  • 学会等名: 新学術領域研究「ネオユビキチン」 令和元年度 第3回領域班会議
• [学会発表] ユビキチンコード遺伝子の大腸腫瘍における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島 茂、小林正典、田村皓子、松田浩紀、青沼映美、大坪加奈、仁部洋一、渡辺 守
  • 学会等名: 第56回日本消化器免疫学会
• [学会発表] The role of ubiquitination in crosstalk of intestinal epithelial cell death and autophagic signaling was revealed by a novel polyubiquitin imaging system (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Otsubo, Yoichi Nibe, Chiaki Maeyashiki, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Hiroki Matsuda, Mamoru Watanabe, Shigeru Oshima
  • 学会等名: 19th International congress of mucosal immunology
  • 国際学会
• [学会発表] K33-linked polyubiquitin is recruited by SQSTM1/p62 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Oshima, Yoichi Nibe, Akiko Tamura, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Kana Otsubo, and Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Keystone Symposia: Autophagy(B2)
  • 国際学会
• [学会発表] 非定型ユビキチン鎖の機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島 茂
  • 学会等名: 第１回新学術「ケモユビキチン」班会議・第２回ユビキチン研究会合同会議
• [学会発表] 独自ポリユビキチン鎖可視化技術を用いた新規腸炎調節分子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島 茂、仁部洋一、松田浩紀、田村皓子、青沼映美、大坪加奈、渡辺 守
  • 学会等名: 第55回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] 免疫疾患制御を目標としたユビキチン鎖可視化技術（PolyUb-FC）の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島 茂、仁部洋一、田村皓子、青沼映美、松田浩紀、大坪加奈、鬼澤道夫、渡辺 守
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会