進行肝細胞癌に対する薬物治療効果予測法の確立

• 研究課題/領域番号: 18K07945
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 田中 基彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (20346985)
• 研究分担者: 渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843) ; 直江 秀昭 熊本大学, 病院, 講師 (30599246) ; 佐々木 裕 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (70235282)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / ソラフェニブ / バイオマーカー / Clusterin / NR-index / 分子標的治療 / 治療抵抗性 / 分子標的治療薬 / CLU / バイオインフォマティクス / 化学療法 / 感受性 / 抵抗性 / 予後

研究成果の概要

進行肝細胞癌の標準的治療薬の１つであるソラフェニブ（SFN）については、治療効果や予後を予測しうる有効なマーカーがない。我々は患者血清を用いた網羅的プロテオミクスおよび臨床データの解析によりSFN投与開始3ヶ月後の治療効果を早期に予測する因子として、Clusterin(CLU)およびCLUに関連した予後予測式であるNR-indexを開発した。また、SFN治療開始時のmodified ALBI (mALBI) gradeとChild-Pugh scoreの組み合わせによる肝機能評価が、SFN治療増悪時に別の分子標的治療薬を用いた治療に適格となるかを予測する際に有用であることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

長期に渡り進行肝細胞癌の薬物治療における第一選択薬であったSFNは依然として最もエビデンスが蓄積された治療薬であるが、治療効果予測式やSFNの次治療への移行時における治療適格の予測については明確な見解がなかった。本研究で得た知見はSFNの治療抵抗群を予測し次治療移行のタイミングを示唆するものであり、適切な治療薬の選択を補佐し予後およびQOLの改善に貢献することで、進行肝癌患者の実臨床に寄与し得るものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Modified albumin?bilirubin grade to predict eligibility for second-line therapies at progression on sorafenib therapy in hepatocellular carcinoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Takayuki、Tanaka Motohiko、Tanaka Kentaro、Narahara Satoshi、Kawasaki Takeshi、Yoshimaru Yoko、Nagaoka Katsuya、Watanabe Takehisa、Tateyama Masakuni、Naoe Hideaki、Sasaki Yutaka、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 5 ページ: 922-932
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01835-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬剤性消化器疾患の治療 薬剤性消化器疾患の治療(3)肝臓 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長岡克弥、徳永尭之、田中基彦
  • 雑誌名: 臨牀消化器内科 巻: 35 ページ: 3-3
• [雑誌論文] Loss of skeletal muscle mass affects the incidence of minimal hepatic encephalopathy: A case control study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masakuni Tateyama,Motohiko Tanaka, et al.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 20 ページ: 371-371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of hepatocellular carcinoma recurrence associated with the use of direct-acting antiviral agent therapy for hepatitis C virus after curative treatment: A prospective multicenter cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Koga H, Ide T, Kuromatsu R, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Seike M, Higuchi N, Nakamuta M, Shakado S, Sakisaka S, Miuma S, Nakao K, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Oeda S, Eguchi Y, Honma Y, Harada M, Nagata K, Mawatari S, Ido A, Maeshiro T, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Torimura T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 2646-2653
  • DOI: 10.1002/cam4.2061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct-acting antiviral agents do not increase the incidence of hepatocellular carcinoma development: a prospective, multicenter study (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Koga H, Nakano M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Higuchi N, Nakamuta M, Oeda S, Eguchi Y, Shakado S, Sakisaka S, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Honma Y, Harada M, Seike M, Maeshiro T, Miuma S, Nakao K, Mawatari S, Ido A, Nagata K, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Kakuma T, Torimura T
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 293-301
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09939-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 1.Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikata H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y, Hino K, Kumada T, Yamamoto K, Imai Y, Iwadou S, Ogawa C, Okusaka T, Kanai F, Akazawa K, Yoshimura KI, Johnson P, Arai Y, SILIUS study group.
  • 雑誌名: The lancet. Gastroenterology & hepatology 巻: 3 ページ: 424-432
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 2.Impact of surgical treatment after sorafenib therapy for advanced hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeyama H, Beppu T, Higashi T, Kaida T, Arima K, Taki K, Imai K, Nitta H, Hayashi H, Nakagawa S, Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Tanaka M, Sasaki Y, Baba H.
  • 雑誌名: Surgery today 巻: 48 ページ: 431-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3.Modeling of the Weight Status and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Elderly Individuals: The Potential Impact of the Disulfide Bond-Forming Oxidoreductase A-Like Protein (DsbA-L) Polymorphism on the Weight Status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Watanabe T, Kudo M, Izuka T, Ono T, Matsuda K, Sakamoto Y, Nagaoka K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J.
  • 雑誌名: CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 巻: 7 ページ: 384-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Kupffer cell targeting type-I interferon for the treatment of hepatitis via inducing anti-inflammatory and immunomodulatory actions. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Drug delivery 巻: 25 ページ: 1067-1077
  • NAID: 120006941111
  • 査読あり
• [学会発表] Ｃ型慢性肝疾患,初発肝癌における高齢者に対する治療後の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会 パネルディスカッション
• [学会発表] 肝炎ウイルス陽性患者の受診勧奨を目的とした肝臓非専門医療機関との診療連携システムの構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸山博子、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会 パネルディスカッション
• [学会発表] DAAs治療後の血清Exosome中miRNAの変化はSVR後の生体反応を反映する (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊丈久、田中基彦
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 ワークショップ
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する血清バイオマーカーの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、田中基彦
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 ワークショップ
• [学会発表] 翻訳後修飾の網羅的解析による肝癌の治療抵抗性の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 直江秀昭、渡邊丈久、田中基彦
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 シンポジウム
• [学会発表] A NOVEL SERUM BIOMARKER, CLUSTERIN, AND RELATED PREDICTIVE INDEX SCORING COULD BE AN EARLY PREDICTOR OF RESPONSE TO SORAFENIB IN PATIENTS WITH ADVANCED HEPATOCELLULAR CARCINOMA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Narahara, Motohiko Tanaka, et al.
  • 学会等名: Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] PROGNOSTIC FACTORS ASSOCIATED WITH SURVIVAL IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA PATIENTS PROGRESSED ON LENVATINIB THERAPY, PREMISING SUBSEQUENT CHEMOTHERAPY (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Tokunaga, Motohiko Tanaka, et al.
  • 学会等名: Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Multi-omics analyses identify nucleophosmin as a key regulator of apoptosis resistance in human hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Naoe, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka, Nahoko Fujimoto, Norie Araki, Jiro Fujimoto, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Altered microrna expression profiles in serum exosome links to clinical phenotypes induced by direct-acting antiviral therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Optimal strategy of switching from transarterial chemoembolization to molecular targeted therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Tokunaga, Motohiko Tanaka, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Yoko Yoshimaru, Tekeshi Kawasaki, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulation of secretory clusterin in response to sorafenib links to acquired treatment resistance of hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Narahara, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka, Nahoko Fujimoto, Kentaro Tanaka, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する集学的なソラフェニブ治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中健太郎、楢原哲史、吉丸洋子、川崎剛、長岡克弥、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第27回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 切除不能進行肝細胞癌に対するソラフェニブを基軸とした集学的治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、田中健太郎、楢原哲史、吉丸洋子、川崎剛 長岡克弥 渡邊丈久 立山雅邦 佐々木裕
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 当科における切除不能肝細胞癌に対するレンバチニブ治療の初期経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中健太郎、德永尭之、楢原哲史、川崎剛、長岡克弥、吉丸洋子、
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Ｃ型慢性肝疾患,初発肝癌における高齢者に対する治療後の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する新規血清バイオマーカーの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、長岡克弥、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、瀬戸山博子、立山雅邦、直江秀昭、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝動脈化学塞栓術から分子標的治療への適切な切り替えタイミングの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中健太郎、楢原哲史、吉丸洋子、川崎剛、長岡克弥、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 切除不能肝細胞癌に対する肝動脈化学塞栓療法から分子標的治療への適切な切り替えタイミング (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第55回日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝内腫瘍量の多い切除不能進行肝細胞癌に対するlenvatinibの使用経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中健太郎、楢原哲史、徳永尭之、川崎剛、長岡克弥、吉丸洋子、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第20回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 肝癌分子標的治療薬の治療効果予測と耐性獲得機序の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長岡克弥、楢原哲史、渡邊丈久、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第26回肝細胞研究会
• [学会発表] 当科における切除不能肝細胞癌に対するレンバチニブ治療の初期経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中健太郎、徳永尭之、楢原哲史、川崎剛、長岡克弥、瀬戸山博子、吉丸洋子、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第19回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] Prognostic Factors in Patients with Advanced HCC Receiving Sorafenib or Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Tanaka, Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Yutaka Sasaki.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the Changes of the Profiles of Exosomal miRNA in Serum of the Patients Induced By DAA Treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya Nagaoka, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Youko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment Strategy Based on Sorafenib for Advanced Hepatocellular Carcinoma Premising Subsequent Treatment with Regorafenib. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Takayuki, Tanaka Motohiko Tanaka Kentaro, Narahara Satoshi, Yoshimaru Yoko, Nagaoka Katsuya, Kawasaki Takeshi, Setoyama Hiroko, Watanabe Takehisa, Tateyama Masakuni, Sasaki Yutaka.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Early Prediction of Sorafenib Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma: The Possible Role of Secretory Clusterin in Acquired Sorafenib Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narahara Satoshi, Watanabe Takehisa, Nagaoka Katsuya, Fujimoto Nahoko, Tanaka Kentaro, Tokunaga Takayuki, Kawasaki Takeshi, Yoshimaru Youko, Setoyama Hiroko, Tateyama Masakuni, Naoe Hideaki, Tanaka Motohiko, Sasaki Yutaka.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The Combination Therapy of Targeting Asph and DNA Topoisomerase Inhibitor Suppresses Cholangiocarcinoma Progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Katsuya, Huang Chiung-kuei, Ji Chengcheng, Bai Xuewei, Cao Kevin, Zhang Hongyu, Sasaki Yutaka, Wands Jack R.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療と肝動注化学療法の効果解析から検討する治療戦略. (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、佐々木裕.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 当科における肝細胞癌根治例における抗ウイルス療法後の再発に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、田中健太郎、楢原哲史、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、渡邊丈久、佐々木裕.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会,
• [学会発表] 当科におけるSVR後肝癌の実態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉丸洋子、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する肝動注化学療法の効果解析から検討する治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中健太郎、徳永尭之、楢原哲史、川崎剛、吉丸洋子、渡邊丈久、瀬戸山博子、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療の効果解析から検討する後治療を見据えた治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、田中健太郎、楢原哲史、川崎剛、吉丸洋子、渡邊丈久、瀬戸山博子、立山雅邦、佐々木裕
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する新規血清バイオマーカーの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕.
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 切除不能の門脈浸潤を伴う肝細胞癌に対する肝動注化学療法とソラフェニブ治療の効果解析から検討する治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、佐々木裕.
  • 学会等名: 第25回日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] 11.TACE不応例に対する肝動注化学療法後に進行した肝細胞癌への後治療の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中健太郎、楢原哲史、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、渡邊丈久、長岡克弥、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕.
  • 学会等名: 第112回日本消化器病学会九州支部例会