大腸腫瘍血管新生の分子病態解明と新規診断・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07949
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (60567915)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 大腸がん / 微小環境 / がん微小環境 / 腫瘍血管 / がん間質 / 遺伝子発現

研究成果の概要

大腸がん血管内皮細胞におけるAEBP1の高発現を同定した。血管内皮細胞HUVECを用いた解析から、AEBP1発現ががん細胞との共培養やTGF-βによって誘導されること、そしてAEBP1が血管内皮細胞の増殖、遊走、in vitroチューブ形成を促進することを明らかとした。また大腸がんxenograftモデルを用いた解析から、AEBP1の阻害が腫瘍増殖や血管新生を抑制することが示された。さらにAEBP1がaquaporin 1やperiostinなど血管新生に関わる遺伝子発現を誘導することを明らかとした。これらの結果から、AEBP1が腫瘍血管の治療標的となりうると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍間質は、がん関連線維芽細胞、腫瘍血管内皮細胞(tumor endothelial cell, TEC)、種々の免疫細胞などから構成されている。腫瘍間質細胞はがんの増殖、浸潤および転移に有利な微小環境を構築することから、その制御は重要な治療戦略である。本研究でAEBP1 (adipocyte enhancer-binding protein 1) がTECで高発現し、血管新生を促進すること、そしてAEBP1の阻害が腫瘍血管新生を抑制しうることを明らかとしており、今後がん微小環境におけるAEBP1の機能を解明することで、新たな分子標的治療法の開発につなげることができると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The continuum of transformation of TSA to low‐grade neoplasia and cancer with BRAF mutation ? A case with molecular analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Hironori、Adachi Yasushi、Yamamoto Eiichiro、Yoshida Yukinari、Ishii Yoshifumi、Yamano Hiro‐o、Suzuki Hiromu、Endo Takao
  • 雑誌名: Pathology International 巻: － 号: 5 ページ: 368-370
  • DOI: 10.1111/pin.13078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual EZH2 and G9a inhibition suppresses multiple myeloma cell proliferation by regulating the interferon signal and IRF4-MYC axis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro K, Kitajima H, Niinuma T, Maruyama R, Nishiyama N, Ohtani H, Sudo G, Toyota M, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 7 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00400-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of AEBP1 in endothelial cells promotes tumor angiogenesis in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yorozu Akira、Yamamoto Eiichiro、Niinuma Takeshi、Tsuyada Akihiro、Maruyama Reo、Kitajima Hiroshi、Numata Yuto、Kai Masahiro、Sudo Gota、Kubo Toshiyuki、Nishidate Toshihiko、Okita Kenji、Takemasa Ichiro、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Takano Kenichi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: － 号: 5 ページ: 1631-1644
  • DOI: 10.1111/cas.14360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of gene mutations in the Wnt signaling pathway in traditional serrated adenomas of the colon and rectum (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, H. Sawada, T. Kaizaki, Y. Ota, R. Suzuki, H. Yamamoto, E. Aoki, H. Eizuka, M. Hasatani, K. Takahashi, N. Inagaki, S. Ebi, M. Kato, H. Kubota, E. Kataoka, H. Takahashi, S. Tokino, T. Minamoto, T. Sugai, T. Sasaki, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 2 ページ: e0229262-e0229262
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis of cancer‐related genes in non‐ampullary duodenal adenomas and intramucosal adenocarcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Ota R、Sawada T、Tsuyama S、Sasaki Y、Suzuki H、Kaizaki Y、Hasatani K、Yamamoto E、Nakanishi H、Inagaki S、Tsuji S、Yoshida N、Doyama H、Minato H、Nakamura K、Kasashima S、Kubota E、Kataoka H、Tokino T、Yao T、Minamoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 252 号: 3 ページ: 330-342
  • DOI: 10.1002/path.5529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 大腸がんの分子生物学―発生機構と分子サブタイプ― (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓、山本 英一郎、仲瀬 裕志
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 116 号: 11 ページ: 859-866
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.116.859
  • NAID: 130007743552
  • ISSN: 0446-6586, 1349-7693
  • 年月日: 2019-11-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sessile serrated adenoma/polyp showed rapid malignant transformation in the final 13?months (2019)
  • 著者名/発表者名: Amemori Sadahiro、Yamano Hiro‐o、Tanaka Yoshihito、Yoshikawa Kenjiro、Matsushita Hiro‐o、Takagi Ryo、Harada Eiji、Yoshida Yuko、Tsuda Kazunori、Kato Bunichiro、Tamura Eri、Eizuka Makoto、Sugai Tamotsu、Adachi Yasushi、Yamamoto Eiichiro、Suzuki Hiromu、Nakase Hiroshi
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: － 号: 6 ページ: 979-983
  • DOI: 10.1111/den.13572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UHRF1 depletion and HDAC inhibition reactivate epigenetically silenced genes in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Kai Masahiro、Yamamoto Eiichiro、Yorozu Akira、Ishiguro Kazuya、Sasaki Hajime、Sudo Gota、Toyota Mutsumi、Hatahira Tomo、Maruyama Reo、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0668-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated Analysis of the Endoscopic, Pathological and Molecular Characteristics of Colorectal Tumorigenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Yamamoto E, Yamano HO, Nakase H, Sugai T.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 99 号: 1 ページ: 33-38
  • DOI: 10.1159/000494410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOT1L inhibition blocks multiple myeloma cell proliferation by suppressing IRF4-MYC signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Kazuya、Kitajima Hiroshi、Niinuma Takeshi、Ishida Tadao、Maruyama Reo、Ikeda Hiroshi、Hayashi Toshiaki、Sasaki Hajime、Wakasugi Hideki、Nishiyama Koyo、Shindo Tetsuya、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 104 号: 1 ページ: 155-165
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.191262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the expression of cancer-associated fibroblast- and EMT-related proteins in submucosal invasive colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Uesugi N, Kitada Y, Yamada N, Osakabe M, Eizuka M, Sugimoto R, Fujita Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Yamano H, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Cancer. 巻: 9 号: 15 ページ: 2702-2712
  • DOI: 10.7150/jca.25646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening for long noncoding RNAs associated with oral squamous cell carcinoma reveals the potentially oncogenic actions of DLEU1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K、Maruyama R、Niinuma T、Kai M、Kitajima H、Toyota M、Hatanaka Y、Igarashi T、Kobayashi J、Ogi K、Dehari H、Miyazaki A、Yorozu A、Yamamoto E、Idogawa M、Sasaki Y、Sugai T、Tokino Takashi、Hiratsuka H、Suzuki H
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9 号: 8 ページ: 826-826
  • DOI: 10.1038/s41419-018-0893-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of miRNA in chronic hepatitis B is associated with hepatocellular carcinoma risk after nucleos(t)ide analogue treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi H, Takahashi H, Niinuma T, Kitajima H, Oikawa R, Matsumoto N, Takeba Y, Otsubo T, Takagi M, Ariizumi Y, Suzuki M, Okuse C, Iwabuchi S, Nakano M, Akutsu N, Kang JH, Matsui T, Yamada N, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Sasaki Y, Sasaki, Tanaka, Yotsuyanagi, Tsutsumi, Yamamoto, Tokino T , Nakase H, Suzuki H, Itoh F
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 434 ページ: 91-100
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.07.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Profiling Based on KRAS/BRAF Mutation, Methylation, and Microsatellite Statuses in Serrated Lesions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Fujita Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Ishida K, Yamano H, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 63 号: 10 ページ: 2626-2638
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5167-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surface microstructures are associated with mutational intratumoral heterogeneity in colorectal tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T、Yamamoto E、Yamano HO、Aoki H、Matsushita HO、Yoshikawa K、Takagi R、Harada E、Tanaka Y、Yoshida Y、Eizuka M、Yorozu A、Sudo G、Kitajima H、Niinuma T、Kai M、Sasaki Y、Tokino Takashi、Sugai T、Nakase H、Suzuki H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 12 ページ: 1241-1252
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1481-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive molecular analysis based on somatic copy number alterations in intramucosal colorectal neoplasias and early invasive colorectal cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Habano W, Fujita Y, Sato A, Sugimoto R, Otsuka K, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 33 ページ: 22895-22906
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 15 号: 7 ページ: 1920-1928
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5016-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular profiling and comprehensive genome-wide analysis of somatic copy number alterations in gastric intramucosal neoplasias based on microsatellite status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Arakawa N, Osakabe M, Habano W, Fujita Y, Yamamoto E, Yamano H, Endoh M, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 21 号: 5 ページ: 765-775
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0810-5
  • NAID: 40021642313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] がん微小環境を制御する治療剤 (2018)
  • 発明者名: 山本 英一郎、鈴木 拓、萬 顕、菅井 有
  • 権利者名: 山本 英一郎、鈴木 拓、萬 顕、菅井 有
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-146981
  • 出願年月日: 2018