肝がんにおける肝星細胞形質転換の意義

• 研究課題/領域番号: 18K07952
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 松原 三佐子 (佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (00635120)
• 研究分担者: 松原 勤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 活性化肝星細胞 / サイトグロビン / 線維化 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / TGF-β / 肝癌 / 酸化的DNA損傷 / Cytoglobin / 肝星細胞 / 形質転換 / 腫瘍微小環境 / 肝がん / がん微小環境 / 血管新生 / NASH

研究成果の概要

サイトグロビン（CYGB）は肝内では肝星細胞(HSC)にのみ発現しガス結合能を有するタンパク質であり、CYGB欠損が線維化・発がんに関与する。しかし、活性化HSCにおけるCYGBの生理作用および発現制御機構は不明であった。本研究では、肝線維化の進展に伴い、CYGBの発現量が低下すること、TGF-βがpSMAD2/SP3-M1経路を介してCYGBの発現を抑制することを明らかにした。さらに、CYGB発現の低い患者では、酸化的DNA損傷が増加することが分かり、CYGBが酸化ストレスで生じるDNA損傷から細胞を保護する役割があることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、生活習慣の西欧化に伴い肥満や糖尿病と関連する非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は増加しており、本邦でも100万人に達する。慢性肝炎は肝線維化を誘発し、多くは不顕性に、且つ、緩徐に進行して肝硬変や肝がんを呈した末期状態で発見される。病因の如何によらず肝がんの母地は肝硬変であることが殆どである。そのため、肝線維化の病態進展を理解し、その原因細胞と考えられる活性化肝星細胞を標的とした新たな治療薬の開発が急務である。本研究では、このHSC特異的に発現するCYGBの発現制御機構を明らかにし、分子基盤に基づいた抗線維化および抗肝がん治療法の開発に繋げる。

研究成果

• [雑誌論文] 6His-tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninh Quoc Dat, Le Thi Thanh Thuy, Vu Ngoc Hieu, Fuminori Tokunaga, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 0-0 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-fibrotic treatments for chronic liver diseases: the present and the future (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Odagiri, Tsutomu Matsubara, Misako Sato-Matsubara, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Clinical and molecular hepatology 巻: - 号: 3 ページ: 413-424
  • DOI: 10.3350/cmh.2020.0187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stress can attenuate hepatic lipid accumulation via elevation of hepatic β-muricholic acid levels in mice with nonalcoholic steatohepatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Takada, Tsutomu Matsubara, Hideki Fujii, Misako Sato-Matsubara, Atsuko Daikoku, Naoshi Odagiri, Yuga Amano-Teranishi, Norifumi Kawada, Kazuo Ikeda
  • 雑誌名: Laboratory investigation 巻: 101 号: 2 ページ: 193-203
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00509-x
  • NAID: 120007147938
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TGF-β1-driven reduction of cytoglobin leads to oxidative DNA damage in stellate cells during non-alcoholic steatohepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Lisa Longato, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hiroshi Ichikawa5, Yukiko Minamiyama6, Mitsutaka Kadota7, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 73 号: 4 ページ: 882-895
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.051
  • NAID: 120006900885
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of ERK1/2 activation in the gene expression of senescence-associated secretory factors in human hepatic stellate cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Odagiri Naoshi、Matsubara Tsutomu、Higuchi Moe, Takada Sayuri, Urushima Hayato, Sato-Matsubara Misako, Teranishi Yuga, Yoshizato Katsutoshi, Kawada Norifumi, Ikeda Kazuo.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 巻: 455 号: 1-2 ページ: 7-19
  • DOI: 10.1007/s11010-018-3466-x
  • NAID: 120006847891
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肝星細胞の活性化の仕組み、サイトグロビンの作用から見えてくる新しい視点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子、吉里則文、河田則文
  • 雑誌名: 細胞 巻: 51 ページ: 530-534
• [雑誌論文] Association between HLA‐DQA1/DRB1 polymorphism and development of hepatocellular carcinoma during entecavir treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ritsuzo Kozuka, Masaru Enomoto, Misako Sato‐Matsubara, Kanako Yoshida, Hiroyuki Motoyama, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii, Sawako Uchida‐Kobayashi, Hiroyasu Morikawa, Akihiro Tamori, Norifumi Kawada, Yoshiki Murakami
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 5 ページ: 937-946
  • DOI: 10.1111/jgh.14454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 肝硬変治療薬開発を見据えた肝星細胞活性化抑制物質の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] NAFLD/NASHの肝線維化進展におけるCYGB依存的酸化ストレス応答と発現制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 翁良徳、松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] NASHおよび肝がん研究の最前線」NASH肝線維化進展におけるCYGBの細胞防御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子
  • 学会等名: 第27回 肝細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Intracellular gap formation of the liver sinusoidal endothelial cells facilitates the liver metastasis ability of cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: チュンフーホアン、松原三佐子、湯浅秀人、松原勤、宇留島隼人、リーツイ、大黒敦子、翁良徳、吉里勝利、河田則文
  • 学会等名: 第34回 肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] 核酸アナログによるHBV制御後のHLA-SNPを用いた肝癌サーベイランスについて (2020)
  • 著者名/発表者名: 小塚立蔵、榎本大、松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 職業性肝内胆管癌組織を使った癌遺伝子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川村悦史、松原勤、伊藤得路、湯浅秀人、宇留島隼人、松原三佐子、萩原淳司、藤井英樹、木下正彦、打田佐和子、田肖吾、竹村茂一、榎本大、田守昭博、久保正二、祝迫惠子、村上善基、田口善弘、池田一雄、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝癌研究会
• [学会発表] Downregulation of Cytoglobin by TGF-β Leads to Hydroxyl Radical-induced Oxidative DNA Damage in Human HSCs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Hideki Fujii, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, Norifumi Kawada
  • 学会等名: JSH international Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Lawsone as an Anti-fibrotic Agent based on High-Throughput Screening System with Human COL1A2 Promoter Activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Norifumi Kawada
  • 学会等名: JSH international Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Histological Evaluations after Achieving a Sustained Virologic Response to DirectActing Antiviral Treatment for Chronic Hepatitis C in a Short Term (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaru Enomoto, Yutaka Yasui, Misako Sato-Matsubara, Yoshihiro Ikura, Akihiro Tamori, Ritsuzo Kozuka, Etsushi Kawamura, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii1, Sawako Uchida-Kobayashi, Yoshiki Murakami, Norifumi Kawada
  • 学会等名: JSH international Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-β1 transcriptionally repressed cytoglobin expression and enhanced H2O2-induced oxidative DNA damage in activated HSCs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Misako Sato-Matsubara, Yoshinori Okina, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku1, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hideki Fujii1, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
  • 学会等名: JSH international Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-βとサイトグロビンの拮抗作用はヒトNASHにおける星細胞活性化と肝線維化に影響する (2019)
  • 著者名/発表者名: 翁良徳、松原三佐子、藤井 英樹、河田 則文
  • 学会等名: 第55回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] マウス脂肪肝炎モデルにおける加齢の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井 英樹、松原三佐子、河田 則文
  • 学会等名: 第55回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 直接的細胞接着に依存する肝細胞と星細胞の緊密な相互作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原 三佐子、谷口 絵美、松原 勤、宇留島隼人、大黒 敦子、森浦 芳枝、門野 千穂、池田 一雄 、和氣健二郎、河田 則文 、吉里 勝利
  • 学会等名: 第26回 肝細胞研究会
• [学会発表] LawsoneはヒトCYGB遺伝子発現誘導作用を持つ抗線維化化合物である (2019)
  • 著者名/発表者名: 大黒 敦子、松原 勤、松原三佐子、池田 一雄、河田 則文
  • 学会等名: 第43回 日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 若年胆管癌組織を使った癌抑制遺伝子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村 悦史、松原 勤、出口 早苗、樋口 萌、高田さゆり、大黒 敦子、伊藤 得路、木下 正彦、松原三佐子、小田桐直志、田中 肖吾、竹村 茂一、村上 善基、榎本 大、田守 昭博、久保 正二、祝迫 惠子、池田 一雄、河田 則文
  • 学会等名: 第26回 肝細胞研究会
• [学会発表] 肝線維化病態進展におけるCYGB保護作用の分子機序解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子、翁 良徳、松原 勤、池田 一雄、吉里 勝利、河田 則文
  • 学会等名: 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎におけるCytoglobin発現制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 翁 良徳、松原三佐子、松原 勤、大黒 敦子、池田 一雄、吉里 勝利、河田 則文
  • 学会等名: 肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科肝胆膵病態内科学
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/liver/research/index.shtml
• [産業財産権] 還流培養装置および還流培養システム (2020)
  • 発明者名: 吉里勝利、松原三佐子、坪田佳代
  • 権利者名: 吉里勝利、松原三佐子、坪田佳代
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020