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KRAS変異に制御される遺伝子の機能解析と革新的治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K07957
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関静岡県立静岡がんセンター(研究所)

研究代表者

大浪 俊平  静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (60291142)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードKRAS / BMP4 / PHLDA1 / Colon cancer / Colorectal cancer / KRAS G12 mutation / Therapeutic targets / colon cancer / whole exsome sequencing / Whole exome sequencing / Gene expression profile
研究成果の概要

大腸癌(CRC)ではKRASドライバー変異が高頻度に検出されるが、KRAS変異型を標的とした効果的な治療薬は無い。本研究では、KRAS野生型CRC (n=390)とKRAS codon12変異 (KRAS G12) CRC (n=240)を対象として網羅的遺伝子発現解析を行い、治療標的候補遺伝子を選抜した。6種類のKRAS G12変異体(G12A, -C, -D, -R, -S, -V)を正常細胞および大腸癌細胞株に遺伝子導入することにより候補遺伝子のvalidationを行い、KRAS G12変異型の下流で発がん過程を促進するパートナー遺伝子としてBMP4、 PHLDA1遺伝子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌では軽度異型粘膜の段階からKRASドライバー変異が認められる。従って、RAS経路はKRAS変異型大腸癌に対して魅力的な分子標的であるが、大腸癌に対するKRASシグナル伝達経路を標的とする明確な臨床治療薬は未だ存在しない。もし、大腸癌の約半数を占めるKRAS変異を阻害する分子標的薬が開発されれば、その恩恵を受ける患者さんは膨大な数に上る。報告者は遺伝的背景の異なる癌患者の新鮮凍結組織を用いた解析から、「KRAS変異によって制御されている遺伝子が癌形質獲得や悪性度の高い癌の鍵を握っている」という信念で、真の創薬ターゲットを同定し、革新的な治療薬開発の基盤を構築し、国際誌に発表した。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] BMP4 and PHLDA1 are plausible drug-targetable candidate genes for KRAS G12A-, G12D-, and G12V-driven colorectal cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Ohnami S, Maruyama K, et. al.
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Biochemistry

      巻: 476 号: 9 ページ: 3469-3482

    • DOI

      10.1007/s11010-021-04172-8

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Japanese version of The Cancer Genome Atlas, JCGA, established using fresh frozen tumors obtained from 5143 cancer patients.2020

    • 著者名/発表者名
      Nagashima T, Yamaguchi K, Terashima M, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 2 ページ: 687-699

    • DOI

      10.1111/cas.14290

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] KRAS G12変異大腸がんにおける治療標的遺伝子の同定2019

    • 著者名/発表者名
      大浪俊平
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 大腸がんにおいてKRAS G12変異により発現誘導される遺伝子の同定2018

    • 著者名/発表者名
      大浪俊平
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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