B型肝炎ウイルス増殖におけるユビキチン・プロテアソーム系の役割の解析

• 研究課題/領域番号: 18K07961
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 康雄 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422290)
• 研究分担者: 建石 良介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50444089)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HBV / HBV Xタンパク / ユビキチン・プロテアソーム系 / ユビキチンリガーゼ / CUL4-DDB1 / Xタンパク

研究成果の概要

本研究ではタンパク分解系であるユビキチン・プロテアソーム系のB型肝炎ウイルス複製における役割を検討した。その結果RNAヘリカーゼの一種であるDDX1(ATP-dependent RNA helicase DDX1）がB型肝炎ウイルスの産生するタンパクの一つHBxと結合し、ウイルス複製に関与していることを見出した。その機序としてDDX1のATPase活性が複製に重要である可能性が示され、この分子を標的とした抗ウイルス療法の開発が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルスは既存の内服薬により増殖を抑えることが可能だが、長期投与による薬剤耐性株の出現と薬剤中止による肝炎再燃が大きな問題となっており、新規抗ウイルス薬の開発が求められている。本研究ではタンパク分解系であるユビキチン・プロテアソーム系のB型肝炎ウイルス複製における役割を検討することにより、ウイルスの増殖に関与する宿主タンパクを同定し得た。本研究の新規治療法の開発への寄与が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 1 ページ: 99111-99111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble VCAM-1 promotes gemcitabine resistance via macrophage infiltration and predicts therapeutic response in pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ryota、Ijichi Hideaki、Sano Makoto、Miyabayashi Koji、Mohri Dai、Kim Jinsuk、Kimura Gen、Nakatsuka Takuma、Fujiwara Hiroaki、Yamamoto Keisuke、Kudo Yotaro、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Nakai Yousuke、Morishita Yasuyuki、Soma Katsura、Takeda Norihiko、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78320-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved liver function in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C virus who achieve sustained virologic response is not accompanied by increased liver volume (2020)
  • 著者名/発表者名: Wake Taijiro、Tateishi Ryosuke、Fukumoto Tsuyoshi、Nakagomi Ryo、Kinoshita Mizuki Nishibatake、Nakatsuka Takuma、Sato Masaya、Minami Tatsuya、Uchino Koji、Enooku Kenichiro、Nakagawa Hayato、Fujinaga Hidetaka、Asaoka Yoshinari、Tanaka Yasuo、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: e0231836-e0231836
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant IDH1 confers resistance to energy stress in normal biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H、Tateishi K、Misumi K、Hayashi A、Igarashi K、Kato H、Nakatsuka T、Suzuki N、Yamamoto K、Kudo Y、Hayakawa Y、Nakagawa 、Tanaka Y、Ijichi H、Kogure H、Nakai Y、Isayama H、Hasegawa K、Fukayama M、Soga T、Koike K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 18859-18859
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55211-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Non-invasive Method for Predicting Liver Fibrosis by Quantifying the Hepatic Vein Waveform. (2019)
  • 著者名/発表者名: Soroida Y, Nakatsuka T, Sato M, Nakagawa H, Tanaka M, Yamauchi N, Wake T, Nakagomi R, Kinoshita MN, Minami T, Uchino K, Enooku K, Asaoka Y, Tanaka Y, Endo M, Nakamura A, Kobayashi T, Kurihara M, Hikita H, Sato M, Gotoh H, Iwai T, Fukayama M, Ikeda H, Tateishi R, Yatomi Y, Koike K.
  • 雑誌名: Ultrasound Med Biol. 巻: 45 号: 9 ページ: 2363-2371
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2019.05.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of chronic hepatitis C virus infection with crushed glecaprevir/pibrentasvir administered via a percutaneous endoscopic gastrostomy tube: case report and review of the literature. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y、Tateishi R、Koike K
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 12 号: 6 ページ: 588-591
  • DOI: 10.1007/s12328-019-00997-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemic complications after percutaneous radiofrequency ablation of liver tumors: Liver volume loss and recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake T、Tateishi R、Nakagomi R、Fujiwara N、Kinoshita MN、Nakatsuka T、Sato M、Minami T、Uchino K、Enooku K、Nakagawa H、Asaoka Y、Tanaka Y、Shiina S、Koike K
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 4 ページ: 453-461
  • DOI: 10.1111/hepr.13302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 号: 2 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteoglycans Are Attractive Biomarkers and Therapeutic Targets in Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Tateishi R, Koike K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 10 ページ: 3070-3070
  • DOI: 10.3390/ijms19103070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase 1 mutation sensitizes intrahepatic cholangiocarcinoma to the BET inhibitor JQ1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Yamamoto Keisuke、Tanaka Yasuo、Ijichi Hideaki、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Matsubara Saburo、Nakai Yousuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 11 ページ: 3602-3610
  • DOI: 10.1111/cas.13784
  • 査読あり
• [雑誌論文] CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Naoto、Nakagawa Hayato、Enooku Kenichiro、Otsuka Motoyuki、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gut 巻: 67 号: 8 ページ: 1493-1504
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 治療後 cell-free DNA 解析による分子標的薬の治療効果予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中塚拓馬、中川勇人、早田有希、和気泰次郎、山田友春、木下瑞希、中込良、 佐藤雅哉、南達也、榎奥健一郎、工藤洋太郎、田中康雄、 大塚基之、建石良介、小池和彦
  • 学会等名: 第23回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 肝癌前駆細胞を制御するヒストンメチル化修飾機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中塚拓馬，立石敬介，工藤洋太郎，山本恵介，中川勇人，藤原弘明，田中康雄，酒井寿郎，油谷浩幸，眞貝洋一，小池和彦.
  • 学会等名: 第25 回肝細胞研究会
• [学会発表] 肝癌前駆細胞を制御するヒストンメチル化修飾機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中塚拓馬，立石敬介，工藤洋太郎，山本恵介，中川勇人，藤原弘明，田中康雄，酒井寿郎，油谷浩幸，眞貝洋一，小池和彦.
  • 学会等名: 第55 回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] ATP 依存性RNA ヘリカーゼDDX1 のHBV 複製における役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中康雄，立石敬介，小池和彦.
  • 学会等名: 第104 回日本消化器病学会総会