患者由来膵癌細胞を用いた分子標的としてのヒストン修飾機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07962
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中井 陽介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80466755)
• 研究分担者: 藤原 弘明 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (00814500) ; 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵臓癌

研究成果の概要

エピゲノムとは、DNAの配列変化を伴わずに遺伝子転写を制御するDNAメチル化やヒストン修飾の総称であり、細胞分化、代謝状態や免疫応答と相互に関連し合うことから、多彩な機序で膵癌の性質に影響を及ぼしうる。本研究の目的は、樹立した患者由来膵癌細胞を用いて、膵癌細胞がその生存や増殖をaddictするヒストン修飾プロファイルを探索することである。同時に様々なエピゲノム阻害化合物に対する感受性をスクリーニングし、有効なエピゲノム制御因子の分子標的を明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エピゲノム修飾を標的とする薬剤は近年海外を中心に次々に開発され、一部の血液腫瘍ではすでにグローバルなDNAメチル化阻害薬（AZA）やHDAC阻害剤が臨床導入されている。ただし膵癌ではAZAやHDAC阻害薬の有効性は示されておらず、また様々なエピゲノム修飾酵素を阻害する特異的な分子標的薬の有効性についても未だ十分な検討はなされていない。その原因として、患者個々の膵癌細胞のエピゲノム解析が容易ではないことが一因である。今回我々は患者由来膵癌ゼノグラフトを用いた解析で、ヒト膵癌に有効なエピゲノム修飾阻害化合物を新たに同定した。本研究ではその有効性と分子学的機序について解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble VCAM-1 promotes gemcitabine resistance via macrophage infiltration and predicts therapeutic response in pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ryota、Ijichi Hideaki、Sano Makoto、Miyabayashi Koji、Mohri Dai、Kim Jinsuk、Kimura Gen、Nakatsuka Takuma、Fujiwara Hiroaki、Yamamoto Keisuke、Kudo Yotaro、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Nakai Yousuke、Morishita Yasuyuki、Soma Katsura、Takeda Norihiko、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78320-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) therapy in patients with advanced pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Isayama H, Nakai Y, Takahara N, Ishigaki K, Hamada T, Mizuno S, Sasaki T, Kogure H, Matsubara S, Yamamoto N, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Koike K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs. 巻: 37 ページ: 338-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 号: 2 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic yield of the plasma free amino acid index for pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Suguru、Isayama Hiroyuki、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Kei、Sato Tatsuya、Takeda Tsuyoshi、Hakuta Ryunosuke、Saito Tomotaka、Takahara Naminatsu、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Shikata Nahoko、Tagami Tomoyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19 号: 5 ページ: 695-698
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase 1 mutation sensitizes intrahepatic cholangiocarcinoma to the BET inhibitor JQ1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Yamamoto Keisuke、Tanaka Yasuo、Ijichi Hideaki、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Matsubara Saburo、Nakai Yousuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 11 ページ: 3602-3610
  • DOI: 10.1111/cas.13784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) neoadjuvant chemotherapy for patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Kei、Isayama Hiroyuki、Sakamoto Yoshihiro、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Tanaka Mariko、Watadani Takeyuki、Arita Junichi、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Hasegawa Kiyoshi、Fukayama Masashi、Kokudo Norihiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 号: 7 ページ: 100-100
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1158-8
  • 査読あり
• [学会発表] VCAM-1阻害は膵癌の進展と癌関連血栓症/血栓塞栓症を抑制し予後に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野誠，高橋良太，伊地知秀明，石垣和祥，山田友春，宮林弘至，水野卓，中塚拓馬，田中康雄，眞杉洋平，森下保幸，田中麻理子，立石敬介，Harold L Moses，小池和彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会