肝前駆細胞と肝間葉系細胞との相互作用機構の解明と抗線維化療法標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 18K07964
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 東 正新 (陳正新) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (10376783)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細胞間相互作用 / 肝星細胞 / 胆管細胞 / ヒトiPS細胞 / 肝幹/前駆細胞 / 肝前駆細胞 / 間葉系細胞 / iPS細胞 / 分化

研究成果の概要

本研究では、マウス肝前駆細胞と肝間葉系細胞との新規共培養系を新規に樹立することにより、肝間葉系細胞が肝前駆細胞形質に及ぼす影響を明らかにすることを目的に研究を進めた。その結果、肝間葉系細胞由来の液性因子としてVasoactive intestinal peptide (VIP)がtight junctionの形成促進を介して、胆管管腔構造の構築を促進することを示した。同様に、ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞とヒトiPS細胞由来肝星細胞の共培養系を構築すると、VIPはその胆管様オルガノイドの形成を促進した。これらの結果より、VIP関連分子は肝障害時の組織修復治療への標的となることが期待された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、肝細胞と胆管細胞、そして間葉系細胞との3者の細胞間相互作用を制御しうる分子標的を探索し、肝疾患の検査・治療へ応用する試みが注目を集めている。本研究では、主として肝前駆細胞の分化と胆管形成に肝間葉系細胞が与える影響について詳細に解析を行った。
我々が解明したVIPに関しての前述の機能は、これまで全く未知の知見であり、米国肝臓病学会の機関誌に掲載され、種々の学会で主題として発表するなど、研究の新規性が学術的に高く評価されている。同様に、肝疾患の標的因子として、VIPのような神経ペプチドの機能にはこれまで不明の点が多く、今後の肝疾患治療への応用性の見地からも、社会的な意義が深いと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Marino Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al
  • 雑誌名: Gut 巻: in press 号: 3 ページ: 323663-323663
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 11 号: 5 ページ: 1483-1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mac-2 binding protein glycosylation isomer as a novel predictive biomarker for patient survival after hepatitis C virus eradication by DAAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Nawa N, Takeichi E, Shimizu T, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Fujiwara T, Watanabe M, Tanaka Y, Asahina Y; Ochanomizu Liver Conference Study Group.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 55 号: 10 ページ: 990-999
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01715-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time course alterations of virus sequences and immunoglobulin titers in a chronic hepatitis E patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta Sayuri、Takahashi Kazuaki、Kawai‐Kitahata Fukiko、Tsuchiya Jun、Sato Ayako、Miyoshi Masato、Murakawa Miyako、Itsui Yasuhiro、Nakagawa Mina、Azuma Seishin、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Asahina Yasuhiro
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 4 ページ: 524-531
  • DOI: 10.1111/hepr.13480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relative dose intensity over the first four weeks of lenvatinib therapy is a factor of favorable response and overall survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kirino S, Tsuchiya K, Kurosaki M, Kaneko S, Inada K, Yamashita K, Osawa L, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Okada M, Wang W, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Tamaki N, Yasui Y, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Izumi N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231828-e0231828
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Tsunoda T, Kaneko S, Tsuchiya J, Shimizu T, Takeichi E, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Koshikawa N, Seiki S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 235-254
  • DOI: 10.1002/hep4.1459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma‐like area and metachronous hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N and Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 12 ページ: 1466-1474
  • DOI: 10.1111/hepr.13403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the mechanism underlying liver diseases using human induced pluripotent stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S and Watanabe M
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: 42 号: 2 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1080/25785826.2019.1657254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diabetic Retinopathy as a Risk Factor Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Miyoshi M, Inoue E, Tsunoda T, Sato A, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Tomita M, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestive Diseases 巻: 37 号: 3 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1159/000493580
  • 査読あり
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Asahina Y, Kato T, Tsuchiya J, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Hikita H, Takehara T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5722-5722
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42114-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝臓構成細胞による肝線維症の病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、三好正人、紙谷聡英、土屋淳、志水太郎、新田沙由梨、村川美也子、北畑富貴子、東正新、中川美奈、朝比奈靖浩、岡本隆一.
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive analysis of cancer-related genes and AAV/hepatitis B virus integration into genome on development of hepatocellular carcinoma in patients with prior hepatitis B virus infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Asahina , Sei Kakinuma, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Masato Miyoshi, Ayako Sato, Jun Tsuchiya, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Mina Nakagawa, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Shinji Tanaka , Minoru Tanabe, Shinya Maekawa, Nobuyuki Enomoto and Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: EASL The Digital International Liver Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Poor improvement of on-treatment FIB-4 index after initiation of nucleos(t)ide analogs is associated with development of hepatocellular carcinoma in both cirrhotic and non-cirrhotic chronic hepatitis B patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyako Murakawa, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina.
  • 学会等名: EASL The Digital International Liver Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Vasoactive intestinal peptideの肝内胆管形成および胆汁うっ滞性肝障害への寄与. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、志水太郎、土屋 淳、三好正人、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩.
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝間葉系細胞によるvasoactive intestinal peptideを介した胆管形成調節機構. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、佐藤綾子、三好正人、紙谷聡英、土屋 淳、志水太郎、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
• [学会発表] 肝間葉系細胞由来vasoactive intestinal peptideによる胆管形成の促進機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、朝比奈靖浩.
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The association of serum IFN-λ3 levels with liver fibrosis and hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Inoue-Shinomiya E, Asahina Y, Nakagawa M, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Itsui Y, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: The 54th annual meeting of the European association for the study of the liver
  • 国際学会
• [学会発表] Vasoactive intestinal peptide による胆管形成調節の分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、土屋 淳、三好正人、角田知之、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第26回肝細胞研究会
• [学会発表] 背景肝の線維化からみた肝細胞がんにおけるがん関連遺伝子変異と viral integration の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、村川美也子、新田沙由梨、柿沼 晴、角田知之、三好正人、四宮恵美、佐藤綾子、土屋 淳、井津井康浩、中川美奈、東 正新、田中真二、田邉 稔、前川伸哉、榎本信幸、渡辺 守.
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Comprehensive analysis of cancer gene mutations and viral integration in hepatocellular carcinoma arising from non-fibrotic liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S.
  • 学会等名: The 70th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト iPS 細胞による疾患モデルを利用した先天性肝線維症分子標的の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、角田 知之、三好 正人、紙谷 聡英、佐藤 綾子、土屋 淳、北畑 富貴子、村川 美也子、新田 沙由梨、井津井 康浩、中川 美奈、東 正新、朝比奈 靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] 肝前駆細胞による胆管形成に対する胎生期肝間葉系細胞との細胞間相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、東 正新、三好正人、角田知之、金子 俊、井津井康浩、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第25回肝細胞研究会
• [学会発表] NAFLD における肝細胞癌リスク因子についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] ヒトiPS 細胞由来星細胞様細胞における転写因子LHX2 の機能解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、東 正新、金子 俊、紙谷聡英、佐藤綾子、角田知之、四宮恵美、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、井津井康浩、中川美奈、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] NAFLD由来の肝細胞癌に関連したリスク因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、三好正人、井上恵美、角田知之、佐藤綾子、金子 俊、永田紘子、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、柿沼 晴、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] Post-Treatment M2BPGi Level Is Useful for Predicting HCC Occurrence and Recurrence after Viral Eradication in Chronic Hepatitis C Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tomita M, Watanabe M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2018
  • 国際学会