インターフェロンによるB型肝炎ウイルス増殖抑制メカニズムに関する検討

• 研究課題/領域番号: 18K07973
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 柘植 雅貴 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 助教 (50448263)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: B型肝炎 / インターフェロン / 抗ウイルス効果 / ヒト肝細胞キメラマウス / B型肝炎ウイルス / 遺伝子発現解析 / cccDNA

研究成果の概要

肝癌細胞株にペグインターフェロン（PEG-IFN）を添加し、細胞内のIFN誘導遺伝子（ISGs）誘導能を比較した結果、34％のISGsにおいてPEG-IFNα2aに比してPEG-IFNβ添加時に、より強い発現誘導を認めた。さらに、これらのISGsの一部はHBV発現により誘導率が有意に制御された。
そこで、これらの遺伝子のうち、遺伝子Aに着目し、さらに研究を進めた。その結果、遺伝子AはHBV感染に伴い発現亢進し、HBV増殖抑制により発現が減弱することが明らかとなった。さらに、その発現制御にHBx蛋白が関与し、同遺伝子の発現が亢進すると生体内の免疫応答を抑制することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果から、同定した遺伝子は、B型肝炎ウイルス感染に伴い活性化する生体内の免疫応答やインターフェロンにより活性化された免疫応答を回避し、B型肝炎ウイルスの持続感染に関与しているものと考えられる。現在、同遺伝子の発現制御を行い、インターフェロンによる抗ウイルス効果を制御できる化合物を探索中であり、化合物を同定できれば、B型肝炎ウイルス持続感染者に対する抗ウイルス療法の新たなオプションとなりうると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Loyola University Chicago/Virginia Tech(米国)
• [国際共同研究] Ｌｏｙｏｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈｉｃａｇｏ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒ(米国)
• [国際共同研究] Loyola University Chicago Medical Center(米国)
• [雑誌論文] Signal Activation of Hepatitis B Virus-Related Hepatocarcinogenesis by Up-regulation of SUV39h1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasue、Tsuge Masataka、Tsushima Ken、Suehiro Yosuke、Fujino Hatsue、Ono Atsushi、Yamauchi Masami、Makokha Grace Naswa、Nakahara Takashi、Murakami Eisuke、Abe-Chayama Hiromi、Kawaoka Tomokazu、Miki Daiki、Imamura Michio、Aikata Hiroshi、Hayes C Nelson、Tateno Chise、Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 222 号: 12 ページ: 2061-2070
  • DOI: 10.1093/infdis/jiaa317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of tenofovir disoproxil fumarate and pegylated interferon-alpha 2a add-on therapy in Japanese patients with chronic hepatitis B (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, Tanaka Y, Shinkai N, Okuse C, Kang JH, Matsui T, Miyase S, Yatsuhashi H, Nagaoka S, Kanda T, Enomoto M, Yamada R, Hiramatsu N, Saito S, Takaguchi K, Ito K, Masaki T, Morihara D, Tsuge M, Chayama K, Ikeda F, Kagawa T, Kondo Y, Murata K, Tanaka E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55(10) 号: 10 ページ: 977-989
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01707-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abatacept treatment for patients with severe acute hepatitis caused by hepatitis B virus infection-Pilot study (2020)
  • 著者名/発表者名: Teraoka Yuji、Imamura Michio、Uchida Takuro、Ohya Kazuki、Morio Kei、Fujino Hatsue、Ono Atsushi、Nakahara Takashi、Murakami Eisuke、Yamauchi Masami、Kawaoka Tomokazu、Miki Daiki、Tsuge Masataka、Hiramatsu Akira、Abe‐Chayama Hiromi、Nelson Hayes C.、Aikata Hiroshi、Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 28 号: 2 ページ: 400-409
  • DOI: 10.1111/jvh.13441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the Hepatitis B virus replication and gene expression by the multi-functional protein TARDBP (2019)
  • 著者名/発表者名: Makokha Grace Naswa、Abe-Chayama Hiromi、Chowdhury Sajeda、Hayes C. Nelson、Tsuge Masataka、Yoshima Tadahiko、Ishida Yuji、Zhang Yizhou、Uchida Takuro、Tateno Chise、Akiyama Rie、Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 8462-8462
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44934-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of intracellular responses between HBV genotype A and C infection in human hepatocyte chimeric mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsushima K, Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Murakami E, Makokha GN, Kurihara M, Nomura Motonobu, Hiyama Y, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Yamauchi M, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Aikata H, Hayes CN, Chayama K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 650-659
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01558-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒト肝細胞キメラマウスを用いたB型肝炎研究の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、茶山一彰
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 6 ページ: 271-278
• [雑誌論文] Early Multiphasic HBV Infection Initiation Kinetics Is Not Clone-Specific and Is Not Affected by Hepatitis D Virus (HDV) Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuge Masataka, Uchida Takuro, Walsh Kevin, Ishida Yuji, Tateno Chise, Kumar Upendra, Glenn Jeffrey, Koh Christopher, Heller Theo, Uprichard Susan, Dahari Harel, Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: Viruses 巻: 11 号: 3 ページ: 263-263
  • DOI: 10.3390/v11030263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CTL-associated and NK cell-associated immune responses induce different HBV DNA reduction patterns in chronic hepatitis B patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Tsuge M, Uchida To, Hiraga N, Kurihara M, Tsushima K, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Hiramatsu A, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Zhang Y, Makokha GN, Hayes CN, Tanaka S, Chayama K
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 25 号: 12 ページ: 1555-1564
  • DOI: 10.1111/jvh.12970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of hepatitis B surface antigen in sequential versus add-on pegylated interferon to nucleoside/nucleotide analogue therapy in HBe-antigen-negative chronic hepatitis B patients: a pilot study (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa Yumiko, Tsuge Masataka, Kawakami Yoshiiku, Murakami Eisuke, Kurihara Mio, Nomura Motonobu, Tsushima Ken, Uchida Takuro, Nakahara Takashi, Miki Daiki, Kawaoka Tomokazu, Abe-Chayama Hiromi, Imamura Michio, Aikata Hiroshi, Ochi Hidenori, Hayes C Nelson, Kawakami Hiroiku, Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 23 号: 8 ページ: 639-646
  • DOI: 10.3851/imp3240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum-mediated induction of interleukin-8 occurs by hepatitis B virus infection and contributes to suppression of interferon responsiveness in human hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiraga N, Zhang Y, Yamashita M, Sato O, Oka N, Shiraishi K, Izaki Y, Makokha GN, Uchida T, Kurihara M, Nomura M, Tsushima K, Nakahara T, Murakami E, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Fujita T, Chayama K
  • 雑誌名: Virology 巻: 525 ページ: 48-61
  • DOI: 10.1016/j.virol.2018.08.020
  • 査読あり
• [学会発表] HBs抗原陰性化を目指したB型肝炎治療 ～実臨床成績、基礎研究の現状～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴
  • 学会等名: JDDW2020 ブレックファーストセミナー19
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸アナログ投与B型慢性肝炎症例に対するHBIG治療成績と奏効に寄与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、三木大樹、茶山一彰
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 パネルディスカッション2
• [学会発表] 新規PEG-IFNβ製剤を用いた抗HBV効果の検討と抗ウイルス効果向上の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内泰江，柘植雅貴，茶山一彰
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 シンポジウム5
• [学会発表] エンテカビル治療中のHBV関連マーカーの変化に及ぼす血清サイトカインの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内泰江，柘植雅貴，茶山一彰
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会 シンポジウム6
• [学会発表] IL8の発現制御によるHBVに対するIFN治療改善の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、津島 健、茶山 一彰
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会 パネルディスカッション5
• [学会発表] CTL-associated and NK cell-associated immune responses induce different HBV DNA reduction patterns in chronic HBV infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masataka Tsuge, Motonobu Nomura, Takuro Uchida, Hiromi Abe-Chayama, Daiki Miki, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Grace Naswa Makokha, C. Nelson Hayes, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: 7th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 2.核酸アナログ・ペグインターフェロン併用療法におけるHBs低下に寄与する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、辰川裕美子、茶山一彰
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 症例から学ぶ B型肝炎の診断・治療の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation of infectivity of serum-derived HBV from patients and human hepatocyte chimeric mouse to HepG2/NTCP cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatsue Fujino, Miko Namba, Atsushi Ono, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Masami Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Daiki Miki, Masataka Tsuge, Hiromi Abe-Chayama, C. Hayes Nelson, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: International HBV meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the association between HBV infection and long-term trends in intrahepatic gene expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masataka Tsuge, Ken Tsushima, Nobuhiko Hiraga, Takuro Uchida, Michio Imamura, C. Hayes Nelson, Harel Dahari, Susan L. Uprichard, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: International HBV meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Serum atutotaxin levels is useful to evaluate fibrosis during entecavir therapy and to predict the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatsue Fujino, Kei Morio, Atsushi Ono, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Masami Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Daiki Miki, Masataka Tsuge, Hiromi Abe-Chayama, C. Hayes Nelson, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: International HBV meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 核酸アナログ・ペグインターフェロン併用療法におけるHBs低下に寄与する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤野初江、柘植雅貴、寺岡雄吏、盛生慶、大野敦司、中原隆志、村上英介、河岡友和、三木大樹、平松憲、今村道雄、相方浩、茶山一彰
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] The influence of histone methyltransferase SUV39h1 on hepatitis B virus related hepatocarcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken Tsushima, Masataka Tsuge, Takuro Uchida, Michio Imamura, Mitsutaka Osawa, Hiromi Abe-Chayama, Grace Naswa Makokha, Hiroshi Aikata, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎治療の現状と新規治療薬開発の動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴
  • 学会等名: 広島肝炎ウイルスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝と肝炎ウイルス増殖との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴
  • 学会等名: Up To Date Seminar for Researchers
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸アナログ治療後のペグインターフェロン治療におけるHBs低下に寄与する因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、辰川裕美子、茶山一彰
  • 学会等名: JDDW2018
• [学会発表] 新規ペグ化インターフェロンβによるB型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、内田宅郎、茶山一彰
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス（HBV）関連肝疾患に対する肝移植とHBV再感染の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、今村 道雄、茶山一彰
  • 学会等名: 第104回日本消化器学会総会