腫瘍特異的siRNAデリバリーによるKRAS変異型大腸癌に対する新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 18K07979
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 志村 貴也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90405192)
• 研究分担者: 田上 辰秋 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (10609887) ; 尾関 哲也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (60277259)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大腸癌 / 膵癌 / KRAS変異 / ドラッグデリバリー / DDS

研究成果の概要

KRAS変異型大腸癌・膵癌細胞の細胞膜に有意に高発現する膜結合性タンパク：抗Glut1抗体をリポソーム表面に結合させてリポソームを担体とし、KRAS siRNAを内包したPEG化リポソームを作成した（siKRAS-Glut1-LP)。この新規の核酸デリバリーシステム：siKRAS-Glut1-LPは、KRAS変異型大腸癌・膵癌細胞へ集積し、KRAS発現を抑制することにより、大腸癌・膵癌細胞増殖を抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでKRAS変異型大腸癌に対しては特異的な治療薬がなかった。本研究により開発した、ドラッグデリバリーシステムは、KRAS変異を有する大腸癌・膵癌組織へ特異的にsiRNAをデリバリーすることによりdriver oncogeneであるKRAS発現を阻害する新規治療法である。本研究成果は、予後不良であるKRAS変異型大腸癌・膵癌の新規治療法として注目される。しかしながら、薬剤の安定性にはまだ課題があり、今後の組成の工夫を加え、動物実験による有効性と安全性の評価を加えることにより画期的な新規治療となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Urinary miRNA Biomarker for Early Detection of Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Kitagawa M, Yamada T, Nishigaki R, Fukusada S, Okuda Y, Katano T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 2 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/cancers14020461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Risk Analyses of Lymph Node Metastasis and Recurrence for Submucosal Invasive Colorectal Cancer: Novel Criteria to Skip Completion Surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozeki T, Shimura T, Ozeki T, Ebi M, Iwasaki H, Kato H, Inaguma S, Okuda Y, Katano T, Nishie H, Takahashi S, Kataoka H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 3 ページ: 822-822
  • DOI: 10.3390/cancers14030822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel and Simple Criteria for Predicting Mortality of Peptic Ulcer Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Yamada T, Nishigaki R, Okuda Y, Fukusada S, Ozeki T, Kitagawa M, Katano T, Tanaka M, Nishie H, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 15 ページ: 2349-2356
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6945-20
  • NAID: 130008070675
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between gene mutations and clinicopathological features in nonampullary duodenal epithelial tumors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: Dec 24 号: 7 ページ: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.dld.2021.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary microRNA biomarkers for detecting the presence of esophageal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Fukusada S, Nishigaki R, Kitagawa M, Katano T, Okamoto Y, Yamada T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 8508-8508
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87925-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) accumulates in GIST-T1 cells and photodynamic diagnosis using 5-ALA identifies gastrointestinal stromal tumors (GISTs) in xenograft tumor models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Tanaka M, Ichikawa H, Suzuki T, Nishie H, Ozeki K, Shimura T, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 号: 4 ページ: e0249650-e0249650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between Immunophenotype and Clinicopathological Findings for Superficial Nonampullary Duodenal Epithelial Tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Nishigaki R, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • 雑誌名: Digestion 巻: Apr 1 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000514812
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel balloon-attached endoscopy-assisted reduction technique for an acute strangulated stoma prolapse (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Ozeki T, Ushigome H, Hirokawa T, Shiga K, Takahashi H, Kataoka H
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: Feb 19 号: 01 ページ: E36-E37
  • DOI: 10.1055/a-1346-8427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multicenter, single-blind randomized controlled trial of endoscopic clipping closure for preventing coagulation syndrome after colorectal endoscopic submucosal dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Shimura T, Katano T, Iwai T, Mizuno Y, Yamada T, Ebi M, Hirata Y, Nishie H, Mizushima T, Nojiri Y, Togawa S, Shibata S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: 91 号: 4 ページ: 859-867
  • DOI: 10.1016/j.gie.2019.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omental adipocytes promote peritoneal metastasis of gastric cancer through the CXCL2-VEGFA axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Natsume M, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Hayashi K, Takahashi S, Kataoka H.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 3 ページ: 459-470
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0898-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel urinary protein biomarker panel for early diagnosis of gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Dayde D, Wang H, Okuda Y, Iwasaki H, Ebi M, Kitagawa M, Yamada T, Yamada T, Hanash SM, Taguchi A, Kataoka H
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 11 ページ: 1656-1664
  • DOI: 10.1038/s41416-020-01063-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The first management using intubation of a nasogastric tube with Gastrografin enterography or long tube for non-strangulated acute small bowel obstruction: a multicenter, randomized controlled trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Shimura T, Nishie H, Iwai T, Itoh K, Ebi M, Mizuno Y, Togawa S, Shibata S, Yamada T, Mizushima T, Inagaki Y, Kitagawa M, Nojiri Y, Tanaka Y, Okamoto Y, Sugiura M, Matoya S, Nagura Y, Inagaki Y, Koguchi H, Ono S, Ozeki K, Hayashi N, Takiguchi S, Kataoka H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 55 号: 9 ページ: 858-867
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01708-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Exosomal Dicer Is a Useful Biomarker for Early Detection of Differentiated Gastric Adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Katano T, Kitagawa M, Nishigaki R, Fukusada S, Natsume M, Tanaka M, Nishie H, Ozeki K, Yamada T, Kataoka H.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: Oct 13 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000510993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel urinary microRNA biomarker panel for detecting gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Yamada T, Okuda Y, Natsume M, Kitagawa M, Horike SI, Kataoka H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 12 ページ: 1061-1069
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01601-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of urinary diagnostic biomarkers for colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Kataoka H
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 498 ページ: 76-83
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Cysteine-Rich Protein 61 and Trefoil Factor 3 as Diagnostic Biomarkers for Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Iwasaki H, Kitagawa M, Ebi M, Yamada T, Yamada T, Katano T, Nisie H, Okamoto Y, Ozeki K, Mizoshita T, Kataoka H.
  • 雑誌名: Transl Oncol. 巻: 12(3) 号: 3 ページ: 539-544
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2018.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placental growth factor is a predictive biomarker for ramucirumab treatment in advanced gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Natsume M, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Kitagawa M, Okamoto Y, Hayashi K, Kataoka H
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: Mar 21. 号: 6 ページ: 1037-1046
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03817-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal obstruction is a potential prognostic factor for stage II colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Yamada T, Hirata Y, Yamaguchi R, Sakamoto E, Kataoka H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 23(6) 号: 6 ページ: 1101-1111
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1307-2
  • 査読あり
• [学会発表] 癒着性小腸イレウスに対するロングチューブ vs. 経鼻胃管ガストログラフィン造影のランダム化比較試験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志村 貴也
  • 学会等名: 第16回日本消化管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 表在性非乳頭部十二指腸腫瘍に対する当院の内視鏡的治療方針とその妥当性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志村貴也、尾関貴紀、片岡洋望
  • 学会等名: 第99回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 大腸がんに対する尿中診断バイオマーカーの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志村貴也、岩崎弘靖、片岡洋望
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] POTENTIAL OF URINARY CYSTEINE-RICH PROTEIN 61 AND TREFOIL FACTOR 3 AS NOVEL BIOMARKERS FOR THE DETECTION OF COLORECTAL CANCER. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Iwasaki H, Ebi M, Yamada T, Yamada T, Kataoka H.
  • 学会等名: DDW2019
  • 国際学会
• [学会発表] 十二指腸腫瘍に対する当院での内視鏡治療指針の妥当性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志村貴也、尾関啓司、片岡洋望．
  • 学会等名: 第97回日本消化器内視鏡学会総会．
• [学会発表] Potential of urinary microRNA biomarker panel for the early detection of gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Iwasaki H, Yamada T, Kataoka H.
  • 学会等名: UEGW2019
  • 国際学会
• [学会発表] The results of endoscopic resection for superficial non-ampullary duodenal neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Nishie H, Ozeki K, Takiguchi S, Kataoka H.
  • 学会等名: IGCS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Omental fat tissue promotes peritoneal dissemination of gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Natsume M, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Kataoka H.
  • 学会等名: UEGW2019
  • 国際学会
• [学会発表] The obesity and pancreatic cancer connection: Crosstalk between adipose, tumor, and stroma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Roopali Roy, Takaya Shimura, Adelle Dagher and Marsha A. Moses.
  • 学会等名: AACR Special Conference on Pancreatic Cancer: Advances in Science and Clinical Care
  • 国際学会