脂肪性肝疾患での小胞体ストレス、Mallory-Denk体とオートファジーの意義

• 研究課題/領域番号: 18K07988
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 脂肪性肝疾患 / 銅 / C型肝炎 / ウイルソン病 / 小胞体ストレス / Mallory-Denk体 / オートファジー / 酸化ストレス / 非アルコール性脂肪性肝疾患

研究成果の概要

肝細胞由来の培養細胞への遊離脂肪酸を含む小胞体ストレス誘導剤の影響を検討した。飽和脂肪酸、プロテアソーム阻害剤、銅ならびにC型肝炎ウイルスは酸化ストレスと小胞体ストレスを引き起こした。また、これらの刺激はオートファゴゾームの形成は阻害しないが、オートファジーによる物質分解を阻害した。そのことが細胞障害、Mallory-Denk体様の細胞内封入体形成とDNA損傷に関与していると考えられた。不飽和脂肪酸と亜鉛はこれらの刺激による酸化ストレス、小胞体ストレスとオートファジーを改善して細胞保護に働いた。 不飽和脂肪酸と亜鉛は小胞体ストレスの関連する肝疾患の治療に有用と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、脂肪性肝疾患、アルコール関連肝疾患や2型糖尿病等による肝細胞癌が増加している。C型肝炎の治療も進歩したが、肝炎ウイルス排除後の肝細胞癌も多く存在する。これらの疾患に関連する重要なことは小胞体ストレスである。本研究ではこれらの病態にオートファジーの後期段階の障害や肝細胞内封入体の形成が関与していることを明らかとした。さらに小胞体ストレス、オートファジー障害と封入体形成の改善に不飽和脂肪酸や亜鉛の投与が利用可能なことを明らかとした。このことは多くの肝疾患の進展防止に不飽和脂肪酸と亜鉛が有用であることを明らかにしたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Trehalose alleviates oxidative stress-mediated liver injury and Mallor-Denk body formation via activating autophagy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Sato-Morita M, Katsuki Y, Mihara H, Baba R, Hino K, Kawashima A, Ariyasu T, Harada M.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 54(1) 号: 1 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00258-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of hepatitis C virus-mediated endoplasmic reticulum stress with autophagic flux impairment and hepatocarcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Honma Yuichi、Miyagawa Koichiro、Hara Yuichi、Hayashi Tsuguru、Kusanaga Masashi、Ogino Noriyoshi、Minami Sota、Oe Shinji、Ikeda Masanori、Hino Keisuke、Harada Masaru
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: - 号: 2 ページ: 108-121
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00271-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of HO-1 against Saturated Fatty Acid-Induced Oxidative Stress in Hepatocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogino N, Miyagawa K, Nagaoka K, Matsuura-Harada Y, Ogino S, Kusanaga M, Oe S, Honma Y, Harada M, Eitoku M, Suganuma N, Ogino K
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 3 ページ: 993-993
  • DOI: 10.3390/nu13030993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Idiopathic copper toxicosis: is abnormal copper metabolism a primary cause of this disease? (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Honma Y, Yoshizumi T, Kumamoto K, Oe S, Harada N, Tanimoto A, Yabuki K, Karasuyama T, Yoneda A, Shibata M.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 53 号: 1 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1007/s00795-019-00227-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase-mediated calcium flux in the protective effect of oleic acid against lipotoxicity in hepatocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogino N, Miyagawa K, Kusanaga M, Hayashi T, Minami S, Oe S, Honma Y, Harada M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 385 号: 1 ページ: 111651-111651
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc attenuates the cytotoxicity of some stimuli by reducing endoplasmic reticulum stress in hepatocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusanaga M, Oe S, Ogino N, Minami S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 9 ページ: 2192-2192
  • DOI: 10.3390/ijms20092192
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of hepatocellular carcinoma recurrence associated with the use of direct-acting antiviral agent therapy for hepatitis C virus after curative treatment: A prospective multicenter cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Koga H, Ide T, Kuromatsu R, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Seike M, Higuchi N, Nakamuta M, Shakado S, Sakisaka S, Miuma S, Nakao K, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Oeda S, Eguchi Y, Honma Y, Harada M, Nagata K, Mawatari S, Ido A, Maeshiro T, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Torimura T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 2646-2653
  • DOI: 10.1002/cam4.2061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct-acting antiviral agents do not increase the incidence of hepatocellular carcinoma development: a prospective, multicenter study (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Koga H, Nakano M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Higuchi N, Nakamuta M, Oeda S, Eguchi Y, Shakado S, Sakisaka S, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Honma Y, Harada M, Seike M, Maeshiro T, Miuma S, Nakao K, Mawatari S, Ido A, Nagata K, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Kakuma T, Torimura T
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 293-301
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09939-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of direct-acting antivirals on platelet-associated immune G and thrombocytopenia in hepatitis C virus-related chronic liver disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Shibata M, Hayashi T, Kusanaga M, Ogino N, Minami S, Kumei S, Oe S, Miyagawa K, Senju M, Matsuoka H, Watanabe T, Hiura M, Abe S, Harada M.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] A young adult patient with nonalcoholic steatohepatitis developed severe gastroesophageal varices associated with severe obesity and diabetes mellitus (2018)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Sumida K, Ogino N, Kusanaga M, Minami S, Kumei S, Matsuoka H, Watanabe T, Hiura M, Abe S, Shibata M, Harada M
  • 雑誌名: Case Reports in Gastroenterology 巻: 12 号: 2 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1159/000492423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mallory-Denk体と細胞ストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、本間 雄一、大江 晋司、南 創太、草永 真志
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 76 ページ: 607-612
• [雑誌論文] ウィルソン病の処方 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 38 ページ: 1181-1181
• [学会発表] アルコール性肝障害に関する研究の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖による肝細胞障害機序の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 倫留, 大江 晋司, 原田 大
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス陰性化後の肝発癌と治療前オートファジー、細胞ストレスとの関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一, 柴田 道彦, 林 倫留, 森野 加帆里, 草永 真志, 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 阿部 慎太郎, 原田 大
  • 学会等名: 第38回産業医科大学学会
• [学会発表] Correlation of pretreatment autophagy and cellular with the occurrence of post-SVR HCC in chronic hepatitis C, a propensity score matching analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Shibata M, Harada M
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 2型糖尿病での発癌機序に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 倫留, 大江 晋司, 草永 真志, 宮川 恒一郎, 本間 雄一, 原田 大
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] 3,5-diethoxy-carbonyl-1,4-dihydrocollidine(DDC)の肝細胞への作用機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司, 林 倫留, 草永 真志, 宮川 恒一郎, 本間 雄一, 原田 大
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染におけるオートファジーの抑制と酸化ストレス (2019)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一, 林 倫留, 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 原田 大
  • 学会等名: 酸化ストレスと肝研究会
• [学会発表] 糖による肝細胞障害機序の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 倫留, 大江 晋司, 本間 雄一, 原田 大
  • 学会等名: 日本臨床分子形態学会総会
• [学会発表] 肝細胞の様々なストレスに対する亜鉛の保護作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 草永 真志，大江 晋司，荻野 学芳，南 創太，宮川 恒一郎，本間 雄一，原田 大
  • 学会等名: 第22回ウイルソン病研究会学術集会
• [学会発表] 若年で高度の肝線維化進展に至った非アルコール性脂肪肝炎合併2型糖尿病の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秀島 宏典，本間 雄一，日浦 政明，柴田 道彦，原田 大
  • 学会等名: 第321回日本内科学会九州地方会
• [学会発表] ウイルソン病の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 銅による細胞障害に対する亜鉛の保護作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 草永 真志，大江 晋司，荻野 学芳，南 創太，宮川 恒一郎，本間 雄一，原田 大
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染による小胞体ストレスの誘導とオートファジーの抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一，草永 真志，荻野 学芳，倫留，南 創太，大江 晋司，日浦 政明，原田 大
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型肝炎ウイルスによる発癌機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第32回犬山シンポジウム
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるオートファジーの抑制と細胞ストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一，林 倫留，草永 真志，荻野 学芳，南 創太，宮川 恒一郎，大江 晋司，原田 大
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子形態学会総会
• [学会発表] C型肝疾患でのDAAs治療SVR例の発癌寄与因子の検討-新規線維化マーカーの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出 達也，江口 有一郎，原田 大
  • 学会等名: 第22回日本肝臓学会大会
• [学会発表] Hepatitis C virus infection inhibits autophagic flux via induction of endoplasmic reticulum stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Kusanaga M, Ogino N, Minmai S, Oe S, Miyagawa K, Harada M
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [図書] The evolving landscape of liver cirrhosis management (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: Springer