B型肝癌制御におけるNKG2Dリガンドの役割とHBVによる回避機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07996
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 室山 良介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50549459)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 肝細胞癌 / 自然免疫システム / NKG2Dリガンド / B型肝癌

研究成果の概要

B型肝組織のRNA-seqデータを用いて、遺伝子発現変動について網羅的解析を行ったところ、癌部にてMICA, MICBの発現上昇が認められた。また、肝癌組織ではプロモーター領域の脱メチル化が多く認められ、immune responseに関連する遺伝子に対するDNAメチル化異常が肝発癌に関与していることが示唆された。次に、完全長、N端欠如のMICAを肝癌細胞株内で発現させ、培養上清中のMICAを定量したところ、N端欠如のMICAはほとんど検出されず、完全長のMICAとは細胞中の動態が異なっていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス（HBV）感染による肝発癌、すなわちB型肝癌に対する有効な治療法の開発は、肝臓病学において、克服すべき最重要課題の1つである。本研究により、B型肝癌組織において、NKG2Dリガンドに属するMICA, MICBの発現上昇が認められ、「NKG2Dリガンド-NK細胞」を含む自然免疫システムに属する遺伝子群の発現変動が起こっていることが明らかとなった。このことは、「NKG2Dリガンド-NK細胞」という自然免疫システムを強化することでB型肝癌を制御する、すなわちB型肝癌に対する新規の免疫療法の開発につながる重要な知見と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai J, Goto K, Otoyama Y, Nakajima Y, Sugiura I, Kajiwara A, Tojo M, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, Uchikoshi M, Sakaki M, Nozawa H, Nakagawa R, Muroyama R, Kato N, Yoshida H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 70 号: 1 ページ: 203-213
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02660-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ADAM9酵素活性阻害によるMICA-NK axisを標的とした肝癌治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤, 後藤覚,音山裕美, 杉浦育也, 中島陽子, 梶原敦, 市川雪, 魚住祥二郎, 下間祐, 打越学, 坂木理, 中川良, 室山良介, 加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レチノイン酸による肝発癌感受性分子MICAの制御効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 音山裕美, 荒井潤, 杉浦育也, 中島陽子, 梶原敦, 市川雪, 魚住祥二郎, 下間祐, 打越学, 坂木理, 後藤覚, 中川良, 室山良介, 加藤直也, 吉田仁
  • 学会等名: 56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レゴラフェニブ治療が大腸癌に与えるNK細胞活性化シグナルへの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤, 後藤覚, 音山裕美, 杉浦育也, 中島陽子, 梶原敦, 市川雪, 魚住祥二郎, 下間祐, 打越学, 坂木理, 中川良, 室山良介, 加藤直也, 吉田仁
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] NGSデータを用いた網羅的ゲノム解析による肝癌関連遺伝子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 室山良介、神﨑洋彰、加藤直也
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Identification of modules and hub genes associated with HBV-HCC by gene co-expression analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Muroyama, Hiroaki Kanzaki, Tetsuhiro Chiba, Masato Nakamura, Shingo Nakamoto, Hiroshi Shirasawa, Naoya Kato
  • 学会等名: International HBV meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NGSデータを用いたゲノム異常解析に基づく肝癌関連遺伝子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室山良介, 神崎洋彰, 加藤直也
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 2.The exploration of cancer-related gene alterations using whole-genome sequencing data in HBV-related hepatoma cell line (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Muroyama, Hiroaki Kanzaki, Tetsuhiro Chiba, Ryo Nakagawa, Masato Nakamura, Shingo Nakamoto, Shin Yasui, Hiroshi Shirasawa, Naoya Kato
  • 学会等名: International HBV Meeting
  • 国際学会